肝移植术后早期环孢素微乳剂的应用体会

　　摘 要 通过对两例成功的背驮式原位肝移植术后早期环孢素的应用观察, 我们发现: (1)术后早期移植肝对环孢素的耐受能力较差,环孢素引起移植肝中毒主要表现在以直接胆红素升高为主的阻塞性黄疸,而对丙氨酸转氨酶(ALT)恢复

　　无明显影响。 (2)与肾移植不同,移植肝往往在早期排斥和中毒并存。 术后1周左右容易发生急性排斥, 术后2～3周后可能会出现一定程度的免疫耐受。(3)术后口服环孢素最好用环孢素微乳剂(Neoral), 浓度适宜控制在300～500ng·ml-1(多抗法),术后近期有必要加用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)10～15天,以利移植肝肝功能在不发生排斥和中毒时顺利恢复。

　　The application of Neaoral in the early stage of liver transplantation Chen Gang, Ye Qifa, Chen Shi, et al. Institute of Organ transplantation,Tongji Medical University, Wuhan 430030

　　Abstract Two cases of piggy-back liver transplantation was given

　　cyclosporine A (CsA) in the early stage after operation. It was found that: (1) The tolerance of the transplanted liver in the early stage to CsA was poor. The hepatotoxicity induced by CsA mainly revealed the increase of direct bilirubin (D-BIL) without obvious influence on the ALT;(2) The rejection reaction and hepatotoxicity coexisted in the early stage of liver transplantation, which was different from that of kidney transplantation. Acute rejection reaction easily occurred about one week after operation and some degree of immunotolerance emerged at 2nd or 3rd week after operation; (3) When CsA given orally after operation, it is better to use Neaoral with the range of concentration of CsA between300 to 500 ng\5ml-1. Additionally, it is necessary to use antilymphocyte globulin for 10-15 days to make the transplanted liver smoothly recover with out rejection and hepatoxicity.

　　Key words Piggy-back Liver transplantation Cyclosporine A

　　我们分别于1995年9月和1996年8月为两例“肝豆状核变性”患者施行了同种异体背驮式原位肝移植术。 本文报道此两例患者术后早期Neoral的应用体会。

临床资料

　　一、 一般情况: 例1, 男, 16岁,因“说话不流利,四肢震颤进行性加重半年”收入院, 入院检查: K-F角膜环“+”, 血铜蓝蛋白48U·L-1,铜氧化酶活力OD为0.035, 确诊为“肝豆状核变性(神经型)”。例2, 男, 9岁,因“进行性腹胀一月余伴反复感冒发热”收入院,入院检查: 腹水中～重度, 血铜蓝蛋白12U·L-1,血中白蛋白及总蛋白、 总胆固醇水平低,总胆红素及直接胆红素偏高, 诊断为“肝豆状核变性(肝内型)”。

　　二、 手术情况: 例1于1995年9月26日在全麻下行同种异体背驮式原位全肝移植,例2于1996年8月8日在全麻下行同种异体背驮式减体积原位肝移植,切除供肝左外叶, 手术经过均比较顺利。 具体情况及方法均另有报道。

　　三、 术后抗排斥用药情况: 主要是环孢素、硫唑嘌呤和激素三联用药, 早期配合有ALG应用。 环孢素早期使用静脉给药, 能口服后则采用Neoral,一日三次口服, 均根据环孢素A(CsA)浓度调整用量。激素先采用甲基泼尼松龙静脉给药,能口服时用泼尼松, 硫唑嘌呤开始使用的时间较晚(例1为术后11天, 例2为术后22天)。

　　四、 术后一月内所监测的CsA浓度(荧光偏振免疫法)及血胆红素、 aLT情况: 例1: (1)术后第6、 13、 22天CsA谷值超过500ng\5ml-1,此时血总胆红素(T-BIL)和直接胆红素(D-BIL)均不同程度上升, 而谷值水平?\5ml-1后, t-BIL和D-BIL均呈下降趋势, 且反应敏感。 而CsA峰值水平与血胆红素水平变化关系不明显。(2)术后第17～20天和27～30天血CsA浓度谷值在133.54～274.84ng\5ml-1之间,而患者无排斥迹象。(3)术后第5日起,D-BIL/T-BIL比值均≥0.55, 说明黄疸主要是以D-BIL升高为主的阻塞性黄疸。(4)ALT变化: 从术后第一天的274U·L-1至第30天的56U·L-1,总的趋势是下降, 虽然中间也有小范围波动,但从时间上看与阻塞性黄疸关系不大。例2: (1)发生了比例1更严重的阻塞性黄疸,与CsA浓度有关系, 但也受其他因素综合影响,如减体积术式、 排斥反应及胆系感染等。 黄疸随CsA浓度变化的关系不如例1典型和敏感,但也有类似趋势, 如术后第4、 7天浓度分别为573.85和518.45ng\5ml-1时, 黄疸明显开始加深。(2)ALT从术后第1天的1464U·L-1降至第30天的71U·L-1,未受阻塞性黄疸的明显影响。 (3)术后第28～34天, CsA谷值在194.67～363.47ng\5ml-1之间, 未发生排斥反应。

　　五、 两例患者排斥反应情况: 例1:排斥反应发生于术后第6天, 表现为持续下降的ALT突然上升, 胆汁量突然减少, 此时CsA谷值为548.22ng\5ml-1,此前一天漏用一次ALG, 经甲基泼尼松龙冲击治疗3天(1g·d-1), ALT很快重新下降,胆汁增加, 排斥逆转。例2: 首次排斥也发生于术后第6天, 表现为凝血功能变化,凝血酶原时间(PT)、 白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)及凝血酶凝结时间(TT)明显延长。 此时CsA谷值为518.45ng\5ml-1,未用ALG, 经甲基泼尼松龙(200g\5d-1)冲击3天, PT、 KPTT及TT均恢复正常。第二次为可疑排斥, 发生于术后22天左右, 主要是胆汁突然进行性减少,血胆红素有所增加, 此时ALG刚停用, 甲基泼尼松龙冲击5天, 胆汁未增加, 黄疸变化不大, ALT仍保持下降趋势。

讨 论

　　一、 术后早期移植肝对CsA耐受能力比一般肾移植患者的肝脏差。主要表现在耐受CsA浓度降低和出现胆红素上升的敏感性较高两方面。原无肝病时多不引起血胆红素升高。 分析其原因: 移植肝不同于一般肾移植受者的肝脏,它在移植过程中会不同程度受热缺血、 冷保存、再灌注以及机械性损伤, 肝功能受到影响, 对CsA耐受能力必然较差。

　　二、 在现有条件下, 术后早期应用ALG尤其必要。既能与CsA等常规免疫抑制剂一起防止早期排斥发生, 又可同时减低CsA用量, 避免或减轻CsA肝毒性。 aLG使用10～15天后, 移植肝耐受CsA能力已增强, 此时可再升高CsA浓度。

　　三、 术后一周很容易发生急性排斥, 而术后2～3周后,移植肝可能就有一定程度的免疫耐受存在, 较低的CsA浓度即可避免排斥发生。此两例均于术后一周左右发生急性排斥, 逆转后,例1于17～20天和27～30天内, 例2于28～34天,环孢素谷值浓度均较低, 同时又未用ALG,但均无排斥迹象发生, 说明肝移植术后2～3周后,移植肝对CsA浓度要求降低, 可能与移植肝一定程度的耐受有关。

　　四、 肝移植术后, CsA适宜的谷值范围应控制在300～500ng\5ml-1为宜(荧光偏振免疫法)。 从引起肝毒性的角度考虑, CsA谷值水平不宜超过500ng\5ml-1,从预防排斥的安全角度出发, 谷值也不宜低于300ng\5ml-1。此两例患者, 于排斥逆转后, 均根据此浓度范围调整CsA用量, 结果未再发生排斥。

　　五、 肝移植术后口服环孢素最好用Neoral。因肝移植患者术后多置T管引流胆汁, 而Neoral具有吸收快、 稳定、不受胆汁及食物影响的优点。 考虑到使用Neoral峰值高谷值低的特点, 可选择总量不变情况下一日三次口服法。