原位肝移植的临床探讨

　　摘 要 本文报告119例135次原位肝移植的临床经验。其术后早期肝植体功能障碍诊断至关重要。 移植后中心问题是排斥反应。临床表现、 实验参数、 特殊检查和组织学检查等可客观地评价移植后肝功能障碍,并可排除排斥反应, 提高移植后治疗效果。

　　Investigation on orthotopic liver transplantation Ye Qifa, g.Otto,N.Senninger. Institute of Organ Transplantation, Tongji Medical university, Wuhan 430030

　　Abstract Presented here was the clinical experience in 119 patien

　　ts with 135 times of orthotopic liver transplantation in early stage. I

　　t's crucial that the liver graft function disorder is diagnosed in earl

　　y stage after liver transplantation. The rejection is the central prob

　　lem after transplantation. Clinical features, experimental paramet

　　ers, special examination and histological examination, etc. could ob

　　jectively evaluate liver function disorder after transplantation, e

　　xclude the rejection, and improve the effect of treatment.

　　Key words Liver/transplantation Post-operative liver disfunct

　　ion Differential diagosis

　　临 床 资 料

　　1990年12月至1992年12月,德国海德堡大学外科医院共施行135例次原位肝移植。119例患者, 男67、 女52例, 年龄8~65岁。 适应证包括;乙型肝炎后肝硬变34例, 非甲非乙型肝炎后肝硬变18例, 急性肝功能衰竭17例,中心性肝癌9例, 原发性胆汁性肝硬变9例, 酒精中毒性肝硬变7例, 血色病8例, Wilson病6例,原发性硬化性胆管炎4例, Budd-Chiari综合征4例, 类癌肝转移3例。 因移植肝原发性无功能(PNF)、动脉及门静脉血栓、 急性排斥反应、胆道并发症等而行再移植术16例次。

　　供肝选择标准为: 无肝、 肾功能不良, 无恶性肿瘤,无中毒, 无全身性病毒、 细菌、 真菌及爱滋病感染, 脑死亡后血循环稳定,无长时的心停搏、 复苏期、 休克,脑死亡前重症监护治疗不超过7天。 本组供体年龄16~61岁, 男59、 女76例。供体切取采用快速重力灌注原位分离技术(多器官联合灌注), 肝脏首先切除。灌注液采用改良“UW”液。 供、 受体ABO血型相符,并常规行淋巴细胞组织配型。 热缺血时间0.36~0.82小时,总缺血时间8.20~20.05小时。

　　受体手术采用Starzl方法,经腹完成肝上腔静脉吻合。 除6例12岁以下儿童未行静脉旁道架桥术(BP)外, 129例次均按Staral所倡导的方法在无肝期施行了BP术。本组病例系采用改良的静脉旁道生物泵系统(由Hamburg大学外科医院改良,包括置入门静脉、 下腔静脉的“Y”型管道和置入腋静脉的管道,该管道与生物泵的联接部位直径几乎相等,无肝期无需使用肝素,无血栓形成危险)。

　　术后除生命体征的监测外, 早期采用氢清除技术,组织内氧分压测定观察植肝微循环改变。根据氢离子、 氧离子在肝组织内弥散的曲线,了解组织灌注指数, 以预测早期植肝PNF; 并常规观察血流动力学改变, 胆汁的量和质的改变。术后一周内每日常规检查肝功能、 肾功能、 电解质、 血常规、 凝血因子、 血气分析、血球压积, 并常规行中心静脉压及动脉压监测至生命体征稳定。

　　本组患者的免疫抑制治疗系根据其植体状况、 HLA配型适当与否、有无肾功能不良及感染危险等因素选用由环孢素A(CsA)、 泼尼松(Pred)、硫唑嘌呤(Aza)、 抗胸腺淋巴细胞球蛋白(ATG)、 OKT3、氢化泼尼松配伍的二联或三联方案。

　　119例患者, 死亡14例,其中死于术中弥漫性血管内凝血(DIC)2例, 植肝PNF 2例,不可逆性慢性排斥反应3例, 败血症2例, 真菌感染2例,胆漏2例, 急性排斥反应1例。 在119例病例中, 共计有16人次行再次肝移植术, 包括植肝PNF 4例、急性排斥反应3例、 肝动脉血栓及门静脉血栓各3例、 慢性排斥反应2例、 budd-Chiari综合征1例。本组病例常规行植肝活组织检查, 在术中切取植肝组织作为术后对照。 119例共进行了656次肝组织活检,平均每例活检达4.8次。在临床可疑有排斥反应时行植肝组织活检,组织学证实的排斥反应达84%(104/124)。

　　讨 论

　　一、 原位肝移植(OLT)的并发症直接影响术后生存率,一年生存率已达70~80%［1］。 术中及术后近期的并发症和致死原因有: 手术技术、凶险性出血、 植肝PNF、 血管吻合口血栓、胆道并发症, 继之有急性排斥反应、 感染、慢性排斥反应以及原发疾病复发。 本组4例因术中DIC及植肝PNF死亡, 死于其他并发症10例,其中术后近期死亡占12%, 而术后2~3个月内因各种并发症死亡达88%。其直接原因为多发性血管栓塞、 植肝PNF、急慢性排斥反应和感染。对此类各种并发症,作出决定性的早期诊断至关重要,否则因不适当的治疗可导致灾难性的后果。 本组有13%(16/119)因上述并发症得以及时诊断而行再移植术。

　　一般而言, 植肝PNF与微小血栓难以鉴别,必须依赖彩色多普勒声像图, 特别是血管图像予以鉴别。 超声声像图和CT也有助于由于血管并发症所致的实质性损害范围的评价,而胆道并发症和腹腔内积液应用超声声像图具有重要意义。

　　超声声像图、 CT、 核磁共振、 胆道造影、血管造影等对植肝功能丧失不可能有特别发现,而实验参数的改变对植肝功能丧失的原因也不能获得确切的结论。在急性排斥反应时, 转氨酶、黄疸指数并不一定同时上升,而在排斥反应控制后胆汁淤滞参数仍可继续上升。在排斥反应期间, 黄疸指数增高可能并不明显,与非排斥期并无差异。 90%的患者在移植后一周碱性磷酸酶和r-GT均升高, 而在后期仅有30%的患者达到正常值。因而, 肝组织活检对常见的植肝功能衰竭具有决定性诊断价值。

　　二、一般在移植后作基础活检,一个月内每周行活检, 以后为3、 6个月分别取活组织检查。通常采用经皮肝穿刺。尽管有作者报道可发生各种并发症［2］,本组656次活检证明, 其并发症与非移植患者并无差异, 其出血率在1%以内,死亡率在0.1%以下。 微血管内瘘的临床表现并不明显。植肝活检组织病理学评价关键在于怎样概括和找出植肝功能不良的原因:(1)肝脏组织形态学各种结构的改变(门脉区、 胆管、血管、 肝细胞)在各种病理状况下很类似, 唯一的表现为定量差异, 即组织形态学改变愈严重,才具有重要诊断意义。(2) 在决定治疗功能障碍的方案时, 必须结合临床表现、实验化学参数和组织形态改变进行评价,找出功能障碍的原因,作出决定性的诊断。

　　三、 排斥反应贯穿于移植后全过程,可表现为急性、 慢性。而所谓“亚急性排斥反应”在肝移植的活检中迄今尚未证实。

　　急性排斥反应临床表现为急性发热、 胆汁减少、胆色素物质减少、 黄疸指数上升、 转氨酶上升, 活检90%可以证实。 本组病例发生在3~4周的急性排斥占84%。急性排斥反应的组织形态学特征为: 门脉区呈弥漫性炎性浸润、胆管非化脓性炎症变和内皮细胞炎; 而内皮细胞炎性破坏为排斥反应损害最明显的目标,同时有淋巴细胞粘附于内皮上,是早期排斥反应的诊断依据。 急性排斥反应时,也可表现为内皮细胞无炎性变、无典型的胆管上皮损害、 无淋巴细胞浸润、 无空泡形成,亦可表现为“急性胆管消失综合征”(AVBDS),或表现为慢性、 非化脓性胆管炎的组织学特征。

　　慢性排斥反应其临床特征为: 慢性进行性胆汁淤滞,移植体合成酶的异常出现相对晚。 组织学缺乏急性排斥反应时的典型细胞浸润。其诱因与慢性排斥期激素作用机理有关［3］。尽管有作者报道慢性排斥反应是急性排斥反应不能控制而演变的后果,但是否独立存在尚难定论。 而在慢性排斥期,在门静脉范围内的胆管破坏进一步加重,甚至完全缺失, 这种“胆管消失综合征”(VBDS)是诊断慢性排斥反应的重要依据。

　　四、 急性排斥反应可以通过免疫抑制治疗,而完美的方案仍在研究。 单一用药存在着各种副作用,联合用药可使潜在的副作用减少到最低限度。皮质类固醇0.5~1.0g连续应用、 或间隔3天至一周加大用量, 一般可以控制。对“泼尼松非敏感性排斥反应”, 可应用Recyclin或OKT3 5mg~10mg·d-1分2次静脉滴注,其60%~90%的排斥反应可在1~2周控制。 而ATG的抗排斥疗效近年来得以肯定［4］。应用环孢素、 IL-Ⅱ、 FK506和Rapamycin已开创了新纪元, 但这些物质均有不同的脊髓毒性、肾毒性和肝毒性反应, 可作为肝移植后的基础免疫抑制剂, 联合应用即可减少副作用,亦可互补增强免疫抑制作用。 但OKT3和环孢素可致非何杰金淋巴病, Aza可致肝小静脉充血、 出血、 狭窄、阻塞［3］, 而ATG、 ALG所致发热、 过敏、肺水肿和循环抑制反应亦有报道, 应当引起重视。

　　五、 本组经组织学证实的排斥反应占84%,因不可逆性排斥反应死亡仅占3%。 由于组织学提供了明显的排斥反应病理依据,结合症状和实验参数, 临床排除了其它并发症可能,并根据患者状况、 植肝状况、 HLA配型以及有无肾功能不良、感染情况, 选用相应的二联或三联治疗方案, 因而取得良好的免疫抑制疗效。 同时,对各种并发症及时诊断, 果断采取措施, 使一年生存率提高到80%以上。

　　六、 以实验诊断学为基础,根据肝功能障碍的量变、 质变,选择性进行特殊检查, 有助于决定治疗方案。对胆汁淤滞参数增高、转氨酶逐渐升高、 合成酶降低者, 进行胆道造影:(1)如胆道正常, 进行活检, 可鉴别排斥反应、 感染、缺血性植肝损害、 药物毒性及原发疾病复发,此类并发症一般可行药物治疗; (2)胆道病理性变,多为胆道狭窄、 胆道漏、 胆泥阻塞, 一般需手术矫正。对转氨酶突然升高、 合成酶下降、胆汁淤滞参数上升, 可选择彩色多普勒、 血管造影检查。 检查结果如正常, 再行活检,有助于植肝无活性、 急性广泛性植肝坏死的诊断,需再移植。 彩色多普勒、血管造影发现病理性改变多为血栓、 狭窄、血管扭曲、 动脉偷窃症, 需行血管矫正术或再移植术。本组119例原位肝移植,其中有16例依据此原则得以及时诊断而行再移植术, 挽救了生命。 另有5例(植体PNF2例,不可逆性慢性排斥反应3例)因无供体失去再移植机会。

　　注:本文系作者在德国进修期间,参加海德堡大学外科医院肝移植工作,收集临床资料写成。

参考文献

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　　3 Dhillon AP, Burroughs AK, Hudson M, et al. Hepatic venular stenos

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