肾移植受者应用他克莫司治疗窗浓度的探讨

　　摘　要　目的　寻求适合国人肾移植受者他克莫司(FK506)理想治疗窗浓度范围。方法　应用微粒子酶免疫分析法测定58例肾移植患者口服FK506后12 h的血药谷浓度，并观察排斥反应的发生及药物的肾毒性。结果　FK506的血药浓度，术后1个月为（13.0±2.1）μg/L，2～3个月为（9.4±1.6）μg/L，3个月以后为（6.5±1.3）μg/L，比较各时期全血FK506谷浓度，差异均有极显著性(P＜0.01)；术后发生急性排斥反应3例次，肾毒性4例次。结论　FK506具有良好的免疫抑制效果，其治疗窗浓度范围，术后第1个月为11～15μg/L，第2～3个月为8～11 μg/L；第3个月后为5～8 μg/L，此浓度范围既能达到满意的免疫抑制效果，又能减少FK506的肾毒性。

　　我院自1998年3月至1999年12月，对96例肾移植患者使用他克莫司(tacrolimus，FK506)进行免疫抑制治疗，今选择58例资料完整者，就其FK506全血浓度的变化进行分析，得到如下体会。

　　资料与方法

　　一、病例选择

　　本组58例中，男44例，女14例，年龄18～63岁，平均37.5岁，平均治疗期13.4个月。

　　二、FK506用药方案

　　58例患者肾移植术后均采用FK506+霉酚酸酯（MMF）+泼尼松（Pred）三联免疫抑制治疗方案。具体为：甲泼尼龙术中及术后第1、2d各0.5g静脉滴注,术后第3d起改为口服泼尼松80mg，每天递减10mg，至20mg/d，半年后改为15mg/d，1年后减至10mg/d维持；FK506于术后第2d起口服，起始量为0.2mg·kg-1.d-1，分2次口服，以后依据其血中浓度调整用量；MMF于术后第2d开始口服，1500mg/d，维持用药。

　　三、血样本的采集和测定

　　1．样本的采集：患者服用FK506的第1个月，每周采血2次，第2～3个月每周采血1次，3个月以后至半年内每2周采血1次，半年以上不定期采血。采血时间为清晨6时服药前，抽静脉血2ml，置于加有乙二胺四乙酸二钠（EDTA）抗凝的试管中待测。

　　2．测定方法：测定采用美国雅培公司创制的微粒子酶免疫分析(MEIA)法(AbbotIMx)［1］，测定的主要步骤为：精确吸取样本（全血）150μl，放入离心管中，精确加入150μl沉淀剂，充分振荡，离心，取上清液150μl，置IMx仪器内测定。得出结果约需60min。

　　四、排斥反应与肾中毒的判断标准

　　（1）急性排斥反应(AR)：尿量骤减，发热，移植肾区胀痛、压痛；24h血清肌酐升高≥26.4μmol/L或超过基线值的25％，且已排除其它原因；彩色超声波提示移植肾体积增大，血管阻力指数高于正常；经甲泼尼龙0.5g/d冲击（或使用ATG等）治疗后上述各项均缓解。（2）FK506肾毒性：血肌酐下降停滞或缓慢升高，尿量无明显减少，排除其它原因，在FK506减量后血肌酐很快下降。

　　五、统计学处理

　　数据均以均数±标准差表示，组间比较用t检验。

　　结　　果

　　将1276例次全血FK506谷浓度测定值按术后不同月份分组，取每月均值，术后1个月为（13.0±2.1）μg/L，2～3个月为（9.4±1.6）μg/L，3个月以后为（6.5±1.3）μg/L，比较各时期全血FK506谷浓度，差异均有极显著性(P＜0.01)。

　　在本组58例患者中，有3例各发生1次急性排斥反应，发生时间为：1例术后19d，发生时FK506的谷浓度为6.8μg/L，另2例分别为术后41d和54d，发生时FK506的谷浓度为4.3和7.6μg/L。发生急性肾毒性4例次，发生时间均在术后1个月内，当时FK506的谷浓度均在18μg/L以上。由于发生排斥反应和肾中毒的例次较少，因此我们未将它们专门设组，也未将其浓度与相应时期内的均值作统计学比较。但直观而言，相差还是很明显的。

　　讨　　论

　　一、FK506谷浓度与急性排斥和肾中毒的关系

　　在开始用FK506初期，我们参照的治疗窗浓度是：术后1个月内15～20μg/L，术后2～3个月为10～15μg/L，术后3个月以后为5～10μg/L维持［2］。但陆续遇到了3例排斥反应和4例肾中毒，其中3例排斥反应的发生均是由于血FK506的浓度过低，而4例肾毒性均是由于减药过缓，使高浓度维持了一段时间所致。鉴于以上情况，我们将治疗窗浓度范围作了适当的下调，并缩短了血药浓度的调整周期。

　　二、FK506理想治疗窗范围

　　近期美国临床统计结果显示［3］，FK506的谷浓度如高于15μg/L，则排斥反应的发生率低于5%，但肾中毒的发生率超过54%，结合本组的应用体会，我们认为肾移植术后在FK506+MMF+Pred三联免疫抑制治疗方案情况下，采用MEIA法测定全血FK506的浓度，其理想治疗窗浓度范围应为：术后第1个月内为11～15μg/L，第2～3个月为8～11μg/L，第3个月以后为5～8μg/L。此浓度既能达到满意的免疫抑制效果，又能减少FK506的毒副作用。我们在近期的20例患者中按照上述调整的治疗窗浓度范围来调整FK506的用量，仅发生肾毒性和排斥反应各1例。但是由于本组例数有限，所得结果尚需临床进一步验证。值得一提的是，要保持5～8μg/L的维持浓度，大多数患者在3个月后仅需服用FK5062～4mg/d即可，这在临床上是切实可行的。

　　三、监测全血FK506谷浓度和建立理想治疗窗浓度范围的临床意义

　　实践证明，FK506谷浓度过高易导致肾毒性和高血糖发生，过低又易并发急性排斥反应。因此，监测全血FK506谷浓度，建立理想治疗窗浓度范围，并参照其调整用药具有非常重要的意义：(1)可以了解患者对FK506吸收、体内分布、代谢及排泄的个体差异；(2)可根据临床治疗窗浓度范围，帮助临床医师利用药物的相互作用来及时调整FK506用药；(3)可以减少肾毒性和排斥反应的发生，或证实导致肾毒性和发生排斥反应的血药浓度；(4)根据临床综合情况制定因人而异的个体化治疗方案。需要注意的是，有些个体对FK506浓度的敏感性和耐受性有一定的差异，不同时期的理想治疗窗浓度范围也有一定的重叠。因此，除认真监测全血FK506谷浓度和参照理想治疗窗浓度范围外，还应综合临床各种因素，制定个体化用药方案。

　　参考文献

　　［1］GrenierFC, luczkiw J, Bergmann M, et al. A whole blood FK506 assay for the IMx analyzer. transplant Proc, 1991,23:2745-2747.

　　［2］Takahara S, Takano Y, Montabarrik A, et al. Blood level moni-toring of fK506 on kidney transplant recipients. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1993,84:1857-1864.

　　［3］Laskow DA, Vincenti F, Neylan JF, et al. An open-label, concentration-ranging trial of FK506 in primary kidney transplantation: a report of the United States Multicenter FK506 Kidney Transplant Group. Transplantation,1996, 62:900-905.