实体器官移植患者术后丙型肝炎的药物治疗

　　丙型肝炎病毒(HCV)是导致慢性肝炎的主要原因之一，人群中总发病率估计在3%。大多数急性感染患者体内病毒持续存在，使患者长期处于HCV相关肝脏疾病及其并发症包括肝硬化和肝细胞癌的风险中。处于免疫激活状态的HCV-1型病毒感染者，使用聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)和利巴韦林治疗的持续性病毒学反应率为42%～46%。本文重点介绍现有抗病毒药物治疗对实体器官移植受者HCV感染的应用和疗效。

　　肾移植
　　在终末期肾病患者中，HCV感染的发生率为普通人群的10倍，约为10%～36%。但最近一项纳入2796例血透患者的大规模研究提示该感染发生率在7%，且只有4%的患者存在活动性病毒血症。不发达国家因缺乏有效的预防措施，上述人群的HCV感染发生率接近65%。不同人群经胃肠外静脉内给药及输血的HCV感染风险类似，而慢性肾衰患者主要为院内感染。使用感染过病毒的血透设备可能是导致感染的主要原因。在一些欧洲国家，由于能够严格遵从常规预防措施，并且使用了专用设备，新发病例实际上已大大减少。此外，慢性肾衰患者的丙型肝炎高危因素还包括透析的年数、透析量和透析的类型。在血透20年以上的患者中，HCV阳性的发生率大于80%，另外，血透患者感染HCV的风险比腹透患者高2～3倍。

　　>>>诊断
　　慢性肾衰患者HCV感染的检测也面临极大挑战。这些患者在感染HCV病毒后，其血清转氨酶水平通常会保持在正常范围，因此有人提出肾衰患者转氨酶正常值的上限应该降低。血液透析使HCV抗体的血清学检测进一步受到影响，因此，通常需要检测HCV
　　RNA以明确排除诊断。肝素也会干扰PCR检验从而导致假阴性结果。在透析之前或非透析日获取样本可以消除上述影响。此外，患者由于长期处于免疫抑制状态，其病毒感染到血清转化时间会延长，导致有些存在活动性病毒血症的患者，
　　HCV抗体检查为阴性。
　　有几项研究已显示组织学检查结果与临床或实验室参数间存在不一致的情况。HCV阳性的终末期肾病患者尽管RNA滴度更高，但与肾功能正常而转氨酶水平升高的病毒RNA阳性患者相比，肝桥接纤维化和肝硬化的发生率较低。尿毒症患者经皮肝活检存在风险者，应考虑实施经颈静脉肝活检。

　　>>>自然进展过程
　　普通人群HCV感染导致急性和慢性肝脏疾病的进展速度因人而异，终末期肾病患者此类疾病的发病率和死亡率较高，难以对这些患者进行长期随访，因此，HCV的进展情况尚未完全确定。这些患者在肾移植术前和术后的免疫抑制状态均会增加病毒复制率。有人认为，移植前依赖透析的患者，肝癌发生率增加。旨在减少新病例发生的一级预防，以及移植前进行早期检测和治疗的二级预防，是有效减少这类患者HCV感染危险的重要手段。

　　HCV感染对移植后移植物功能和患者生存的影响仍然是一个有争议的问题。初步资料显示，在HCV抗体阳性和阴性的移植受者中，移植物或患者的5年存活率无明显差异。但近期研究报道，HCV感染对患者和移植物存活率存在不利影响。其中一项研究对可能的混淆因素(如年龄、免疫抑制、移植日期等)都以病例对照形式进行了控制，结果发现，HCV感染是导致预后较差的独立因素。

　　>>>治疗的适应证
　　患者移植前接受抗丙型肝炎治疗对术后因丙型肝炎长期并发症所导致的对移植后患者和移植物存活的影响具有肯定作用。干扰素通过调节免疫以及抑制细胞增殖和病毒复制而发挥效应。与肾功能正常者相比，血透患者接受药物治疗时平均血药峰浓度较高，半衰期(t1/2)较长，提示药物清除率降低。这可能是血透患者治疗耐受性通常较差的主要原因，常需要停药或减少药物剂量。血透患者单用α干扰素(IFN-α)治疗能够获得较高的持续性病毒学反应，其抗病毒治疗的反应与非肾病患者类似。目前，病毒学反应的可持续性，即肾移植后HCV
　　RNA持续阴性的病毒学反应者比例尚不确定。
　　另外，慢性丙型肝炎的治疗需要考虑肝脏疾病的严重程度(依据活检结果)、患者的一般情况以及移植的供体。Morales和Campistol提出了一个实用的基于肝组织学检查的计算法则来指导治疗。利用这一模型，所有HCV
　　RNA阳性患者均需接受肝活检。组织学检查结果正常的患者不需要接受治疗，而检查证实为慢性肝炎的患者可单用IFN-α进行治疗。最后，经临床或组织学检查证实有肝硬化的患者应考虑同时进行肾脏和肝脏移植。

　　>>>治疗方法
　　   
　　治疗的目标是双重的，包括病毒根除和肝组织学改善。通常，治疗主要针对移植前的长期透析患者。在普通人群中，单用IFN-α治疗可以获得15%～25%的持续性病毒学反应率。血透患者单用干扰素治疗的持续性病毒学反应率为15.8%～64%。

　　IFN-α和利巴韦林联合用药已成为普通人群HCV感染的标准治疗方案，疗效优于单用IFN-α。
　　对肾功能不全者，利巴韦林清除率明显降低。目前尚未建立该药物在这一患者群中的用药指南，有人提出，一日200mg的给药剂量可维持血清谷浓度，与肾功能正常患者推荐使用的标准剂量(一日1000～1200mg)相同。尽管已证实有改善疗效的可能，但不良反应也显著增加，通常为持续存在的严重贫血，需要停药。由于以上原因，加之对利巴韦林与IFN-α联合用药的治疗经验不多，这种方案只推荐用于单用IFN-α无效或单用IFN-α停药后复发的患者。

　　PEG-IFN在处于免疫激活状态的患者中的使用已明显增多，提示对血透患者的治疗可能有效。最近发表的一项旨在评价PEG-IFN
　　α-2b在不同程度肾功能不全者体内的药动学研究证实，与肾功能正常患者相比，肌酐清除率小于30mL/min的患者PEG-IFN
　　α-2b的t1/2延长，血药峰浓度升高。评价PEG-IFN对血透患者疗效的研究尚在进行中，只有在完全获得这些资料后才能推荐使用这些药物。

　　肾移植术后IFN-α治疗的安全性和疗效尚未得到证实。事实上，肾移植受者，甚至是移植物功能长期稳定的患者，在IFN-α治疗期间也存在移植物排异和肾功能不全的风险。几项规模较低的研究证实，IFN-α治疗在达到生化指标一定程度改善和很低的病毒学反应率的情况下，造成了肾功能损害。其中规模最大的一项研究包括了16例患有慢性丙型肝炎的肾移植受者。尽管15例患者生化指标达到正常水平，但无患者获得持续性病毒学反应，而且16例患者中有6例在治疗期间出现了肾功能衰竭。目前，移植后IFN-α治疗只适用于纤维变性胆汁淤积性肝炎的治疗。由于IFN-α耐受性差加之有增加移植物排异的风险，因此，在移植前先进行抗病毒治疗非常重要。在发现不良反应较小的抗丙型肝炎治疗措施之前，应尽量减少免疫抑制药物的使用以减缓病毒复制进展。但还不确定哪些患者最可能从这种方法中获益。

　　心脏移植
　　如同其它器官移植，需要进行心脏移植的患者人数远远超过了现有供体器官的总数。按照国际疾病分类(IDC-9)的诊断标准,在美国从婴儿期到65岁的人群中有40000例需要接受心脏移植，但目前只有2500个供体器官。普通人群中HCV感染的发生率高加之供体的缺乏，使得这一人群中有关HCV感染诊断、预后和治疗的问题变得极为重要。以下评估了有关先前存在慢性HCV感染的患者接受心脏移植后的预后资料，以及移植后新感染HCV病毒的影响，并讨论对这类患者的诊断和治疗方法。

　　>>>HCV通过心脏移植的传播
　　实体器官移植是HCV传播的一个明确的风险途径。将HCV抗体阳性的供体器官移植到未感染过的受者时，几乎毫无例外地导致免疫缺陷宿主出现慢性HCV感染。在这一患者群中HCV传播的长期后果目前尚不清楚，但是，从短期(直到42个月)来看，受者总的存活情况似乎并未受到明显影响。

　　>>>心脏移植后HCV感染的诊断
　　感染HCV的心脏移植受者高达1/3会因其处于免疫抑制状态而不能产生可检测的抗体反应。另外，Lunel等还发现，患者心脏移植后再次发生HCV感染时，在转氨酶升高或检出HCV
　　RNA与检出抗HCV抗体的时间上有明显延迟。因此，如果根据血清转氨酶升高或胆汁淤积怀疑HCV感染，需要利用PCR技术检测HCV
　　RNA。
　　>>>移植前存在HCV感染患者的预后
　　有些研究对接受心脏移植前存在HCV感染的受者的预后进行评估，但此类研究均存在病例数少和随访时间比较短等缺陷。似乎原先存在的HCV感染并不会导致心脏移植受者死亡率的升高。在Lake等进行的一项研究中发现，
　　存在HCV感染的受者与未受感染者相比，肝脏有关的死亡率升高，但这两组患者因各种原因导致的总死亡率无差异。
　　在移植界一致认为，对于存在与HCV有关的纤维变性或肝硬化晚期患者，由于现已存在肝脏疾病会影响患者的期望寿命，因此，不太适合进行心脏移植。

　　>>>心脏移植后再次发生HCV感染者的自然进展过程
　　一般来说，再次发生HCV感染的患者尽管其处于免疫抑制状态，可能还是有一个静止期。一项规模较大的前瞻性研究在比较感染HCV的心脏移植受者与处于免疫激活状态的HCV感染者时发现，短期内纤维变性进展速度无明显差异。除此之外，再次发生的HCV感染似乎并未减低心脏移植后患者的短期和中期存活率。但心脏移植后再次发生HCV感染的患者存在形成某种形式的严重胆汁淤积性肝炎的风险，后者可导致死亡率升高。此外一项研究发现，麦考酚酸酯的使用可增加感染HCV的移植受者的死亡率。

　　>>>HCV阳性供体器官在HCV阳性受者和HCV阴性受者中的使用
　　尽管尚无明确规定，但一项对多个心脏移植中心的调查显示，有将近2/3的美国中心为感染HCV的受者实施心脏移植手术。另外，为了增加可用于移植的器官数量，许多中心将来自感染HCV供体的移植物移植到感染HCV的受者。此外，考虑到存在与移植后HCV感染有关的进行性肝损伤的风险，似有一致的观点认为，感染HCV的供体器官在未感染HCV受者中的使用应仅限于那些紧急需要心脏移植的受者。

　　>>>心脏移植情况下HCV感染的治疗
　　目前尚无有关针对感染HCV的等待心脏移植患者或移植受者进行的基于IFN的抗病毒治疗资料。IFN-α与利巴韦林联合治疗(能够获得最高的病毒清除率)的不良反应，使严重心功能不全患者难以耐受这一治疗方法。因此，除非是在受到严格监控的临床研究中，否则不推荐在这一患者群中进行以IFN为基础的治疗。另外，与肾移植受者类似，也不赞成在心脏移植后使用以IFN为基础的抗病毒治疗方案。这样的治疗可能会使受者面临发生移植物排异的风险。考虑到以上这些问题，开发除IFN之外能够被很好耐受的有效抗病毒治疗方法非常迫切。

　　HCV感染和肺移植
　　有关移植前已存在HCV感染或移植后再次发生HCV感染的肺移植患者预后情况资料不多。最近在美国肺移植中心进行的一项调查显示，72%的中心对感染HCV的患者进行移植手术。大多数中心筛查HCV感染，并利用肝活检资料确定患者是否适合移植。在此项调查中，约半数使用了感染HCV的供体器官，其中多数被指定用于移植前已感染HCV的受者。

　　目前还缺乏有关在等待肺移植患者或移植受者中，对以IFN为基础的HCV感染治疗方案的安全性和疗效方面的评价资料。肺病晚期患者可能不太适合在移植前接受抗病毒治疗，肺移植受者移植物排异的风险可能大于HCV抗病毒治疗的得益。

　　肝移植后HCV感染性疾病的自然进展过程
　　HCV相关的肝脏疾病是正位肝移植(OLT)的主要适应证。在移植前有病毒血症的患者，OLT术后普遍会发生HCV再感染，这些患者中50%～80%发生移植物肝炎。尽管多数研究证明在OLT术后移植物和患者的10年存活率不受受者HCV血清状态的影响，但这些研究可能不足以检出较小的差异。因此，最近对器官共享联合网络数据库(UNOS)进行了一项分析，结果显示，HCV阳性患者行OLT术后的5年存活率显著降低(HCV阴性与阳性受者分别为65.6%和56.7%)。

　　研究对有和无HCV感染的OLT术后受者1和5年时活检的原始记录进行比较，并对复发性HCV感染的自然进展过程给予了评价。近90%的HCV感染者(149例)5年后出现慢性肝炎，而在HCV阴性组[623例，移植物肝炎主要为乙型肝炎病毒(HBV)感染]约占20%。值得注意的是，20%的HCV感染者的5年活检记录出现移植物硬化，因此，与处于免疫激活状态的个体相比，HCV
　　感染的OLT受者的自然进展过程似乎是缩短了。尽管需要更长时间的随访研究来确定最终出现移植物肝硬化以及与HCV复发有关的移植物衰竭患者的比率，但似乎可以看出，术后5年内轻度肝炎患者中1年进展为移植物肝硬化者不到10%。在该项研究中还发现，术后5年内中度以上活动性肝炎的患者，
　　经1年进展为肝硬化者达2/3。最近另一项研究通过评估纤维变性进展速度评价了OLT术后HCV感染的自然进展过程。HCV感染的OLT受者的每年平均纤维变性进展速度明显高于处于免疫激活状态时的速度，进展为肝硬化的平均时间约为10年。移植后纤维变性进展较快的独立变量包括在过去5年内实施的移植手术，除白种人以外的种族，使用过甲泼尼龙静注制剂，以及在移植时体内存在较高的病毒载量。

　　出现移植物肝硬化的患者其自然进展过程到底如何？另一项研究对与HCV有关的移植物肝硬化的自然进展过程进行评价，以确定临床失代偿和死亡的发生率。对39例临床失代偿移植物肝硬化患者进行的研究发现，18例(46%)在出现移植物肝硬化后平均约8个月时至少发生1次失代偿情况。这一比例较非移植的肝硬化患者要高很多。此外，出现移植物失代偿后患者的存活率难以预料，在1，6和12个月时分别为93%，61%和41%。与失代偿和死亡有关的因素包括OLT术后出现移植物肝硬化的时间间隔短以及较高的Child-Pugh分值(>A级)。研究结果认为，如果考虑再移植，就应该在出现失代偿后立即进行。

　　>>>治疗的时机
　　有研究证实，OLT术后移植物内出现慢性活动型肝炎的患者，术后头2周内血清HCV
　　RNA水平明显高于那些没有出现慢性活动型肝炎的患者。Gane等所作的纵向分析发现，急性移植物肝炎的出现与血循环中HCV
　　RNA的峰值有关，大多数患者该值会随时间而降低。此外，美国国家糖尿病、消化道和肾脏疾病研究院(NIDDK)肝移植数据库的分析显示，移植前病毒水平具有预测价值，OLT术前血循环中HCV
　　RNA水平高于1×106eq/mL者，移植物和患者的存活率明显较低，提示病毒载量对预后很重要，为在这类患者中进行预先(pre-emptive)治疗提供了理论基础。基于这些资料，有人提出，对于病毒载量高的患者，抗病毒治疗应在组织学检查发现复发前开始，在移植前或在移植后头几周内开始。

　　最近的一项对肝移植前进行预先治疗的15例患者的初步研究证明，预先治疗存在多种严重不良反应，且只有极少数患者病毒载量有所减少。而来自Colorado大学的资料显示，剂量缓慢递增的抗病毒治疗方案(从IFNα-2b每次1.5MU，一周3次，治疗2周后增加到每次3MU，一周3次；利巴韦林从一日600mg开始，每2周剂量增加1次，直至最大剂量一日1200mg)，使等候肝移植的64例患者中的8例(12.5%)获得了持久的病毒清除。更重要的是，这8例移植时HCV
　　RNA阴性的患者在肝移植后无1例复发。这些初步资料非常令人鼓舞，表明肝病晚期患者的病毒根除是可能的，这将使移植预后获得改善。

　　多数报道集中于对已复发患者的处理以及IFN-α与利巴韦林联合治疗的结果，尽管与单用相比治疗效果令人鼓舞，但相当多的患者会出现严重不良反应。考虑到多数研究排除了严重复发患者，也就是那些极可能是最具效益-成本比的患者时，这一问题就显得特别突出。IFN-α常见的不良反应包括流感样症状、抑郁和剂量相关性骨髓抑制。多达20%使用IFN-α治疗的肝移植受者因血细胞减少而需要停药。利巴韦林最常见的不良反应是溶血，在肝移植患者中，钙调磷酸酶抑制剂诱导的肾毒性以及HCV相关的肾小球肾炎所导致的肾清除减少，使得不良反应增强。最近一项研究证实，肝移植患者可以通过检测肌酐清除率来预测是否需要调整利巴韦林剂量。而给予粒细胞集落刺激因子(G－CSF)及红细胞生成素(EPO)可使患者再次恢复使用足量的抗病毒药物治疗。在联合应用IFN-α和利巴韦林治疗的患者中，治疗结束时病毒学反应率为27%～53%，持续性病毒学反应率为17%～27%。遗憾的是，约有1/3的患者由于药物相关性严重不良反应而不能完成治疗。目前有关肝移植患者使用PEG-IFN-α和利巴韦林的资料已显示出令人鼓舞的初步结果。

　　>>>治疗持续的时间
　　尽管多数临床医生按照针对处于免疫激活状态患者的指南治疗复发性HCV感染，但还需要进行对照研究以确定肝移植后的最佳治疗持续时间。在这一方面，最近来自意大利的一项研究结果显示，无论患者接受了6个月还是12个月的联合用药，持续性病毒学反应率约为20%。相比较而言，严重胆汁淤积性肝炎复发的患者可能需要无限期的治疗。

　　结语
　　在过去10年中，人们对实体器官移植受者HCV感染的自然进展过程和治疗的理解进展很快。但是对有关肾脏、心脏或肺移植受者原有肝脏疾病进展的风险因素的认识，以及对肝移植患者复发严重性的认识还不完全。希望能开发出有效和安全的预防及治疗方案，最终改变HCV感染的自然进展过程，降低患者死亡和移植物损失的发生率。