2/100Hz跨皮肤电刺激对男性海洛因成瘾者性机能障碍及血清性激素水平的影响

　　内容提要　目的：评价韩氏戒毒仪(简称韩氏仪，HANS)2/100Hz电刺激对海洛因导致的性机能障碍的治疗作用。方法：33例志愿受试者被随机分到丁丙诺啡组(简称BPN组；n＝16)或HANS加小剂量BPN组(简称HANS组；n＝17)，两组所用的BPN剂量以患者不出现戒断症状为标准。HANS的频率是2Hz和100Hz，两种频率每隔3s自动切换。HANS组患者接受电刺激的8个穴位分别是一侧上肢合谷和劳宫，对侧上肢内关和外关，两侧下肢行间和三阴交，每次刺激30min，前2周每日3～4次，后2周每日1～2次。结果：(1)14日以后患者尿样吗啡分析呈阴性。(2)性机能问询调查(视觉模拟尺评分)结果显示：HANS组治疗2周后性机能总分较治疗前升高了102%(P＜0.01)；与单纯BPN组治疗后同期相比，增高107%(P＜0.01)。(3)HANS组治疗4周后血清黄体生成素(LH)较治疗前增高137%(P＜0.05)；睾酮(T)水平升高118%(P＜0.05)；HANS组治疗4周后血浆睾酮水平较单纯PBN组治疗后同期高出79.6%(P＜0.05)。结论：HANS的2/100Hz跨皮肤电刺激可促使海洛因成瘾者性机能恢复，血清性激素LH和T水平显著上升。

Effect of 2/100 Hz Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation on Sexual Dysfunction and Serum Sex Hormone of Heroin Addicts

WU Liuzhen, CUI Cailian, HAN Jisheng

　　（Neuroscience Research Institute, Beijing Medical University, Beijing (100083)）

　　Objective: To evaluate the effect of 2/100 Hz electrical stimulation produced by Han′s acupoint nerve stimulator (HANS) in treating heroin induced sex dysfunction.Methods: Thirty-three heroin addicts were randomly divided into 2 groups to receive either buprenorphine (BPN group, n＝16) or HANS plus small dose of BPN (HANS group, n＝17) for 14 days. The doses of BPN were tailored according to individual requirement that could totally abolish withdrawal syndrome. The frequency of HANS was 2Hz and 100 Hz shifting automatically, each lasting for 3 seconds. The stimulation was applied to 8 acupoints, the Hegu and Laogong of one upper limb, Neiguan and Waiguan of another limb, Sanyinjiao and Xingjian of both lower limbs, for 30 min. The therapy was carried out 3－4 times per day in the initial two weeks of treatment, and reduced to 1－2 times per day in the following 2 weeks.Results: (1) The urine analysis for morphine in both groups turned to negative 14 days after treatment. (2) After 2 weeks of treatment, the composite score (Visual Analog Scale, VAS) of sexual function in HANS group showed a 102% increase (P＜0.01) compared with before treatment and was 107% of that in the BPN group (P＜0.01). (3) After 4 weeks treatment the serum concentration of luteinizing hormone (LH) and testosterone (T) in the HANS group showed a 137% and 118% increase respectively compared with those before treatment (P＜0.05), and the level of LH was 79.6% of that in the BPN group (P＜0.05).Conclusion: The 2/100 Hz transcutaneous electrical stimulation produced by Han′s acupoint nerve stimulator could improve the recovery of sexual function and raise the serum concentration of LH and T in heroin addicts.

　　Key words　transcutaneous electrical nerve stimulation, heroin addict, sexual dysfunction, luteinizing hormone, testosterone

　　我们于1992年11月～1993年8月观察了韩氏穴位神经刺激仪(HANS)对海洛因成瘾者的治疗作用，结果显示能有效地抑制戒断症状，缓解心动过速，并能改善睡眠(1)。在进一步的研究中我们发现HANS能明显改善因吸食或注射海洛因导致的性机能障碍。为此我们在广州某自愿戒毒所对33例志愿受试者进行了为期3个月的临床观察。

　　资料和方法

　　1　临床资料　33例志愿受试者均为已婚成年男性，均符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准》(CCMD-2-R)和美国精神病学会《诊断和统计手册第三版修订本》(DMS-3-R)的诊断标准。临床观察过程中有6例脱出，33例顺利完成全程，年龄20～41岁；吸毒史1.5～5年；使用量1～3g/d；吸毒方式烫吸6例，静脉注射27例；性机能障碍史0.5～4年。

　　2　临床选穴和电刺激参数及电刺激仪简介　分别选一侧上肢合谷和劳宫，对侧上肢内关和外关，两侧下肢的行间和三阴交。刺激频率为2/100Hz，即2Hz与100Hz交替出现，各持续3s；电流强度：阈值(电极下开始有感觉)为5～7mA，第1日5～10mA；第2日8～15mA；第3日以后15～30mA。1～7日内，每日治疗3～4次，8～14日内，每日治疗3次，15～28日内，每日治疗1～2次。以往应用的便携式HANS(1)有A、B两个输出通道，可同时刺激4个穴位，用于1名患者。此次研究应用的为中型HANS(4个输出通道，可同时刺激8个穴位)，每台用于1名患者。

　　3　受试者入组标准　所有受试者除必须符合DMS-3-R的诊断标准外，还需满足下列标准：(1)无下腹部(包括回肠、结肠、直肠)及阴茎和睾丸损伤。(2)无先天性生殖器官缺陷。(3)无任何能够影响到睾丸或性器官机能的急慢性炎症、传染病(如肺结核等)。(4)无性病史或性病治疗史(至少在试验前12个月内)。(5)无超常用药史(指对性机能有影响的药物，但阿斯匹林、麻醉镇痛药、咖啡因、酒精、大麻等除外)(2)。

　　4　分组及给药方法　依据入组的顺序，随机分为丁丙诺啡组(BPN组，16例)和HANS组(17例)，两组BPN的应用剂量均以能完全消除患者戒断症状、无痛苦为标准。BPN组的实际用量为：首日平均日剂量为(±S，1.56±0.20)mg，第2日平均日剂量为(1.78±0.22)mg，第3日平均日剂量为(1.84±0.20)mg，以后逐日递减，第14日减至0，14日平均总剂量为(12.90±1.34)mg。HANS组的实际用量为：首日平均日剂量为(0.28±0.03)mg，第2日平均日剂量为(0.35±0.03)mg，以后逐日递减，第5日减至0，14日平均总剂量为(1.01±0.07)mg。与PBN组的总用量相比，HANS组的用量仅为前者的7.8%(3)。盐酸丁丙诺啡注射液(天津药物研究院药业有限责任公司出品)由广州市公安局戒毒委员会办公室赠；ACON牌一次性吗啡尿样检验药盒由公安部物证鉴定中心提供；血清促黄体生成激素(LH)和睾酮(T)放射免疫测定试剂盒均购自中美合资天津九鼎公司，LH的试剂盒敏感度为0.2～5.0mIU/ml，批内变异系数(CV)为2.0%～2.4%，批间CV为4.2%～7.5%。T试剂盒敏感度为1～15ng/dl，批内CV为5.4%～7.4%，批间CV为3.1%～6.1%。

　　5　尿样吗啡测定　所有受试者在治疗后第1、2周时，接受尿样吗啡检测。阳性者自动脱组停止观察。阴性者继续观察，第3、4周时分别再接受尿样吗啡检测，若有阳性者亦为脱组。

　　6　LH和T的测定所有受试者在治疗前，均于清晨8～9时第1次采血，间隔20min第2次采血。治疗4周后再如前法采血。所有血标本均采自肘前浅静脉，每次约5ml。分离血清后置－20℃保存，放射免疫测定。

　　7　对受试者从性兴趣或性渴望程度、动情程度、勃起程度、射精程度、性高潮或性快感程度共5项(4)进行问询调查，并让其用视觉模拟尺(VAS)表示程度大小。以既往(未使用海洛因前)曾经历的最佳功能状态为100%，受试者每一项VAS显示的百分数即为当时该项的实际得分。

　　8　数据处理和统计　将每例受试者治疗前和治疗后的两次血清LH和T测定值的平均值作为观察值，结果用平均值±标准误表示，数据用方差分析(ANOVA)，继以Newman-Keuls检验。性功能评分用中位数表示，相关数据用非参数方差分析(Nonparametric Kruskal-Wallis ANOVA, median test followed by the Mann-Whitney U-test)检验。以P＜0.05作为差异显著性标准。

　　结　　果

　　1　HANS对海洛因成瘾者性机能评分的影响　见图1。图1A表示HANS组和BPN组治疗前和治疗后共4组的各项性机能得分。将图1A中5项指标的评分加和，成为性机能综合指标。

　　1.1　无论BPN组或HANS组，治疗前性机能各项指标都比较低，两组之间没有显著性差异(见图1A和图1B)。

　　1.2　BPN组经2周治疗后，性机能各项分指标(图1A)和综合指标(图1B)略有增加，但统计学处理没有显著性差异。

　　1.3　图1A表明HANS组经2周治疗后，各项性机能指标均有提高，其中性渴望程度(40/85)，勃起程度(24/90)及性快感程度(20/80)的提高与治疗前比有显著性差异(P＜0.01)，与同期PBN组相比也有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。由图1B可见，按性机能综合评分计算，HANS组治疗后性机能也显著高于治疗前和同期PBN组治疗后的数值1倍以上(102%、

　　2　HANS对海洛因成瘾者血清LH和T水平的影响　图2A显示治疗前、BPN组治疗4周后和HANS组治疗4周后共3组的血清LH水平。BPN组治疗后血清LH水平较治疗前升高57%〔(3.30±0.65)mIU/ml，(5.20±0.94)mIU/ml，两者比较，P＞0.05〕，未见显著性差异。HANS治疗后血清LH水平较治疗前升高了137%，有显著性差异〔(3.30±0.65）mIU/ml，(7.83±1.37)mIU/ml，两者比较，P＜0.05〕；与BPN治疗后相比升高50.6%，但无统计学意义〔(5.20±0.94）mIU/ml，(7.83±1.37)mIU/ml，两者比较，P＞0.05〕。

　　治疗前、BPN治疗后和HANS治疗后3组的血清T水平见图2B。BPN治疗后血清T水平与治疗前组相比无显著性差异。HANS治疗后T水平较治疗前升高118%，有显著意义〔(266.0±89.9）ng/dl，(580.0±91.7)ng/dl，两者比较，P＜0.05〕；与BPN治疗后相比升高79.6%，有显著意义〔(323.0±73.1）ng/dl，(580.0±91.7)ng/dl，两者比较，P＜0.05〕。

　　讨　　论讨　　论

　　近年来国内外均有文献报道，海洛因成瘾者多有性机能障碍及LH和T水平明显降低，并认为是由于海洛因对下丘脑－垂体－性腺轴抑制所致(5，6)。生理状态下，下丘脑－垂体－性腺轴的功能是靠多种物质的调节保持平衡，其中LH的分泌就存在着多巴胺(DA)能和阿片能神经元的调节。DA促进LH的分泌，阿片肽则抑制LH分泌，二者相互作用，互相影响(7)。而八肽胆囊收缩素(CCK-8)既可以对抗阿片肽的这种作用(8)，又可以促进DA的释放(9)。对于海洛因成瘾者来说，反复用药已使性激素分泌受到抑制，脱毒时应用阿片类物质替代疗法，虽能有效地抑制戒断症状，但在一定程度上加重了性机能障碍(可能增加了阿片物质对性激素分泌的抑制作用)(9)。因此，如何能有效地抑制戒断症状，同时促进性机能的恢复(性激素水平回升至正常)是有待研究的一个课题。实际上，吸毒者脱毒后性机能的迅速恢复是促使其回归正常社会生活的一个积极因素，有利于降低复吸率，因此是评价脱毒方法的一项重要指标。

　　本工作首先确认海洛因成瘾者性机能显著降低；进而证明BPN替代疗法可以达到脱毒的目的，但无助于性机能的恢复(包括性行为和性激素水平)；HANS加用小剂量BPN(不到常量的10%)，不仅使戒断症状得到控制，达到脱毒目的，而且能显著促进性机能恢复，表现在性机能综合评分增长1倍以上，接近正常水平，性激素LH和T的血清水平也有成倍增长。据最新文献记载，我国广州某地区海洛因成瘾者血清T水平比健康人对照组下降了58%(6)。而本工作表明HANS使海洛因成瘾者血清T水平上升了118%。从这些指标来看，可以认为HANS加用小剂量BPN是一个比较理想的脱毒方案。

　　HANS何以能促进性激素释放和性机能恢复，机制尚不清楚。以往的研究证明，短时间(30min)100Hz电针使大鼠脊髓释放强啡肽(10)，2Hz使脑内释放脑啡肽和内啡肽(11)，由此推论短时间电针能够抑制戒断症状，并得到了动物实验(12)和临床观察(1)的验证。长时间(1～6h)电针或电刺激则引起抗阿片物质如CCK-8的生成和释放增多(13)，DA的生成和释放也增加(14)。CCK-8能够明显引起血清LH浓度上升(15)，而DA既能促使性机能增强(16)也与血清LH浓度有正相关关系(7)。

　　由此我们设想，HANS治疗海洛因成瘾者性机能障碍分两个阶段。第一阶段在脱毒初期(1～14日)，特别是在前5日，电刺激的主要作用是促使中枢释放脑啡肽、内啡肽和强啡肽抑制戒断症状。第二阶段是在成瘾者戒断症状完全消失、吗啡尿样检测呈阴性后的康复期(15～28日)，这时大剂量海洛因(在体内转变成为吗啡)对内源性阿片肽系统的抑制作用已经逐渐减弱，有利于内阿片肽功能的自然恢复，而电刺激又能加速这个自然恢复；与此同时继续电刺激则中枢CCK-8或DA释放增加，促使LH的分泌，引起血清T浓度水平上升，进而增强了患者的性机能。这些推论还需要进一步的研究加以证明。

　　本工作受国家自然科学基金(No.39570682)和国家中医药管理局科研基金(No.95A117)资助

参考文献

　　1，吴鎏桢，崔彩莲，韩济生.韩氏穴位神经刺激仪(HANS)治疗阿片戒断症状综合征的临床研究.中国疼痛医学杂志1995；1∶30—38.

　　2，吴鎏桢，崔彩莲，韩济生.2/100Hz跨皮电刺激(多导HANS仪)对海洛因成瘾的治疗作用.北京医科大学学报1999；31(3)∶239—242.

　　3，Teusch L, Scherbaum N, Bohme H, et al. Different patterns of sexual dysfunction with psychiatric disorders and psychopharmacological treatment. Results of an investigation by semistructured interview of schizophrenic and neurotic patients and methadone-substituted opiate addicts. Pharmacopsychiatry1995；28(3)∶84—92.

　　4，Pedron Nuevo N. Interaction of endogenous opioid peptides with the function of the hypothalamo-hypophyseal-testicular axis. Ginecol Obst Mex1997；65∶266—270.

　　5，苏木金，戴廷恩，张　豫，等.海洛因成瘾对下丘脑神经内分泌激素系统的影响.中国药物滥用防治杂志1999；18(1)∶22—24.

　　6，De Rensis F, Quintavalla F, Foxcroft GR. Treatment of lactating sows with the dopamine agonist Cabergoline: effects on LH and prolactin secretion and responses to challenges with naloxone and morphine. Anim Reprod Sci1998；51(3)∶233—247.

　　7，Cesselin F. Opioid and anti-opioid peptides. Fundam Clin Pharmacol1995；9(5)∶409—433.

　　8，Reum T, Schafer U, Marsden CA, et al. Cholecystokinin increases extracellular dopamine overflow in the anterior nucleus accumbensvia CCK (B) receptors in the VTA assessed by in vivo voltammetry. Neuropeptides1997；31(1)∶82—88.

　　9，Cicerop TJ, Bell RD, Wiest WG, et al. Function of the male sex organs in heroin and methadone users. N Engl J Med1975；292(17)∶882—887.

　　10，Fei H, Xie GX, Han JS. Low and high frequency electr-oacupuncture timulations release (Met 5) enkephalin and dynorphin A in rat spinal cord. Chin Sci Bull1987；32∶1496—1509.

　　11，Han JS, Wang Q. Mobilization of specific neuropeptides by peripheral stimulation of identified frequencies. News Physiol Sci (USA)1992；7∶176—180.

　　12，崔彩莲，吴鎏桢，韩济生.100Hz电针促进吗啡依赖和戒断大鼠脊髓强啡肽的释放.中国疼痛医学杂志1998；4(2)∶88—93.

　　13，孙宇华，周　岩，张志文，等.长时间电针时大鼠脑内八肽胆囊收缩素的生成和释放加速.神经科学1995；2(3)∶168—172.

　　14，You ZB, Tzschentke TM, Brodin E, et al. Electrical stimulation of the prefrontal cortex increases cholecystokinin, glutamate and dopamine release in the nucleus accumbens: an in vivo microdialysis study in freely moving rats. J Neurosci1998；18(16)∶6492—6500.

　　15，Kimura F, Hashimoto R, Kawakami M. The stimulatory effect of cholecystokinin implanted in the medial preoptic area on luteinizing hormone secretion in the ovariectomized estrogen-primed rat. Endocrinol Jpn1983；30(3)∶305—309.

　　16，Pomerantz SM. Dopaminergic influences on male sexual behavior of r０hesus monkeys: effects of dopamine agonists. Pharmacol Biochem Behav1992；41(3)∶511—517.