涎腺腺样囊性癌预后因素的探讨

　　【摘要】　目的　探讨影响涎腺腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）预后的各因素。方法　对1960～1985年间收治并随诊10年以上的ACC 112例进行临床病理分析，对各项指标采用乘限法(product limit)，估计各时点的生存率，并绘制Kaplan-Meier生存曲线，同时序检验(log rank test)各组间差异。全部资料用生存分析软件完成。结果　10年随诊临床与病理观察，计算机对数据进行单因素和多因素的分析，处理结果表明，年龄小于50岁、临床分期属早期（Ⅰ、Ⅱ期）、病理类型为腺样或小管型、神经未受侵的患者预后优于年龄在50岁以上、病变部位于颌下腺、临床分期属于晚期（Ⅲ、Ⅳ期）、病理类型为实体型、神经受侵者。结论　患者年龄、病变部位、临床分期、病理类型、神经受侵与否是影响涎腺ACC预后重要因素。

Factors influencing survival rate in adenoid cystic carcinoma of the salivary glands

HUANG Minxian, MA Daquan, SUN Kaihua , et al.

　　(School of Stomatology, Beijing Medical University, Beijing 100081，China)

　　【Abstract】　Objective　To study factors influencing survival rate of adenoid cystic carcinoma (ACC) of the salivary glands.Methods　 One hundred and twelve cases were followed up for move than ten years and were studied to investigate factors influencing the survival rate of patients. Statistical analysis was performed using a computer program (Survcalc, John Wiley Co.). The data were statistically treated for survival curves according to the kaplan-meier method. The log rank tests were employed to assess the statistical significance of various groups.Results　 The age of the patients younger than 50 years old, early clinical stage, glandular / tubular histological type and tumor without nerve involvement had the best prognosis. Age of the patients older than 50 years old, ACC in the submandibular gland, advanced clinical stage (stage III and IV), solid histological type and tumor with nerve involvement had a poor prognosis.Conclusions　 Age of the patients, tumour site, clinical stage, histological type and with or without nerve involvement are the important factors influening the prognosis.

　　【Key words】　Carcinoma，adenoid cystic； 　 Salivary gland neoplasms；　 Prognosis

　　腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)是侵蚀性很强的恶性肿瘤，具有较高的复发率、血行转移率及死亡率［1］。现对我们收治并随诊10年以上的112例患者进行回顾性分析，重点讨论影响ACC预后的各种因素。

　　材料与方法

　　北京医科大学口腔医学院口腔颌面外科自1960～1985年间收治涎腺ACC 117例，对有随诊结果10年以上112例进行临床与病理分析。

　　112例涎腺ACC中，男性62例， 女性50例。 年龄：16～74岁, 平均年龄 45.5岁。 病变部位及转移情况如表1。临床分期按照1987年UICC涎腺恶性肿瘤与上颌窦癌的临床分期标准。 组织学类型按1991年WHO涎腺肿瘤组织学的新分类标准。

表1　112例ACC病变部位及转移率(例)

部位  病例  转移病例  转移率（%） 
大涎腺
　 腮腺  18
 5
 27.8
 
　 颌下腺  22  10  45.5
　 舌下腺  15  4  26.7
小涎腺 
　 腭部  26  5  19.2
　 上颌窦  10  4  40.0
　 上唇  4  2  50.0
　 颊  5  1  20.0
　 舌  11  6  54.5
　 磨牙后区  1  1  100.0
总计  112  38  33.9

　　注:ACC:腺样囊性癌　　112例中初治86例，其中53例单纯手术，29例手术+术后放射治疗，4例放射治疗，剂量为30～60 Gy；复治26例，18例单纯手术，8例手术+术后放射治疗。 初治的86例中, 18例位于腮腺, 8例肿瘤与腮腺切除并行面神经解剖术, 10例因面神经受侵而牺牲面神经。14例位于舌下腺，肿瘤与舌下腺切除7例，肿瘤与舌下腺及周围口底组织及半侧下颌骨切除7例；19例位于颌下腺，肿瘤及口底扩大切除8例，肿瘤及同侧半侧下颌骨切除11例；10例上颌窦病变行患侧上颌骨全切术；25例腭部病变，患侧上颌骨切除14例，11例行上颌骨包括翼突扩大切除；11例舌ACC行半侧舌切除, 其中3例颈部淋巴结转移行颈淋巴结清除术；5例颊部病变中3例伴区域淋巴结转移，行颊部根治性切除及同侧半侧下颌骨及颈淋巴结清除术，2例行局部病变扩大切除+局部瓣或颈瓣修复。

　　本组资料的分析全部在John-Wiley公司编制的生存分析软件Survalc上完成。各指标采用乘限法(product limit)估计各时点的生存率，并绘制kaplan-meier生存曲线，同时序检验(log rank test)各组间差异，并进行单因素及多因素分析。

　　结果

　　1. 术后复发率：初治手术82例，术后复发48例，复发率58.5%，最短复发时间0.5年，最长14年。上颌窦、舌下腺、颌下腺较易复发。术后复发再治26例，再次复发18例，复发率69.2%，有病例先后复发达5次。

　　2. 远处转移：38例，转移率33.9%，其中肺转移34例（89.5%)，骨转移2例，肝转移2例。舌、上唇、颌下腺及上颌窦转移率较高, 腭部转移率最低(P＞0.5，表1)。

　　3. 术后生存率（单因素分析）：

　　（1） 性别与患者预后的关系在统计学上差异均无显著性（P＞0.2）。年龄愈大预后愈差(P＜0.01）。

　　（2） 总的生存率与无瘤生存率：总的生存率呈直线下降趋势，总的生存率与无瘤生存率之间相差3.7%～29.4%（图1）。

　　（3） 肿瘤部位与生存率的关系：大涎腺中，颌下腺低于腮腺及舌下腺，但差异无显著性（0.05＜P＜0.1）。小涎腺中生存率之间在统计学上差异无显著性（P＜0.05）。

　　（4） 临床分期与生存率的关系：86例初诊患者的临床分期分别是Ⅰ期22例、Ⅱ期28例 、Ⅲ期15例 、Ⅳ期21例。晚期（Ⅲ、Ⅳ期）比早期（Ⅰ、Ⅱ期）预后差(P＜0.01，图2）。

　　（5） 病理类型与生存率：有病理分类结果104例，其中实体型37例、腺样型或筛孔状27例及管状型40例。腺样或小管型5、10、15年生存率明显高于实体型（P＜0.01，图3）。

　　（6） 神经、血管受侵及淋巴结转移与生存率关系：本组神经侵犯率是66.3%。颌下腺及舌下腺的神经侵犯较高。血管受侵除腮腺外，其他各部位均较明显。区域淋巴结转移仅有舌与颊ACC，转移率为5.4%（6/112）。神经受侵者的预后比神经未受侵者预后差(P＜0.01, 图4）。

　　（7） 治疗方式与生存率：本组单纯手术53例，手术+放射治疗组29例。单纯手术组与手术+放疗组的生存率在统计学上差异无显著性（P＞0.05）。

　　4. 多因素分析：对各项指标齐全的初治80例拟合COX比例风险模型(proportional harzard model)在综合考虑多因素作用情况下，计有4项与预后有关的独立因素，即患者年龄、肿瘤部位，临床分期及病理类型。同样条件下，颌下腺ACC预后要差于其他部位，分期愈晚预后愈差，而病理类型为腺样及小管型预后比实体型好。治疗方式与生存率在统计学上无意义（P＞0.05，表2）。

表2　80例ACC患者多因素的COX风险模型

各种因素  Bata  s t值  P值
颌下腺  1.274 090 0
 0.401 676 3
 3.172
 0.002
 
上颌窦 0.693 385 7  0.462 837 7  1.498  0.139
性别  0.271 243 2  0.367 715 5  0.738  0.463
年龄  0.049 499 4  0.117 320 0  4.219  0.000
病理类型 -0.817 024 6  0.300 922 4  -2.715  0.008 
病理分期  0.668 205 4  0.156 055 3  4.282  0.000
神经侵犯  -0.109 776 1  0.322 596 6  -0.340  0.735
治疗  0.291 872 2  0.176 391 7  1.655  0.103

　　注:ACC: 腺样囊性癌　　 5. 死亡原因：随诊10年以上112例中，死于肿瘤82例，死亡率73.2%，表明涎腺ACC预后较差。 死于肿瘤复发45例（53.6%)，死于远处转移37例（44.7%），其中19例仅有远处转移而无局部复发，说明涎腺ACC远处转移是死亡的重要原因，因此在根治原发灶时应十分注意预防远处转移。本组无论局部复发或是远处转移之后，可带瘤生存若干年，肺带瘤生存最长时间5年。ACC转移至肝与骨的4例均在术后0.5～4年死亡，比肺转移者预后更差。

　　讨论

　　本组涎腺ACC总的生存率呈直线递减趋势,随诊15年时复发率为1.9%，表明术后15年内肿瘤还会复发，所以随诊追踪观察应在15年以上。

　　原发部位是影响预后有关因素之一，发生于上颌窦及舌的ACC预后差，舌部肿瘤多位于舌根部，活动频繁，易发生血行转移，本组转移高达54.5%。颌下腺ACC预后最差，上颌窦部位较隐蔽，就诊时间多为晚期，难于彻底切除。Spiro等［2］报告264例涎腺ACC，其中上颌窦及颌下腺ACC患者预后差，因为这些部位的神经、肌肉及骨被肿瘤广泛侵犯，手术常难得以根治。

　　本组临床分期Ⅲ、Ⅳ期的生存率明显低于Ⅰ、Ⅱ期。Spiro等［2］报告129例涎腺ACC患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的10年生存率分别为53.6%、16.7%及9.5%。叶真等［3］报告97例涎腺ACC Ⅲ、Ⅳ期10年生存率分别为16.7%及0.0 %，与Ⅰ、Ⅱ期差别明显。

　　绝大多数学者认为预后与病理类型关系密切［4,5］。本组实体型10年生存率仅为21.1%，腺样或小管型为44.8%，本组112例中27例存活，其中仅3例为实体型。实体型有较高的血行转移率(40%)及复发率(55.9%)，37 例实体型死亡34例（死亡率91.9%）。

　　涎腺ACC对神经有较高侵犯率，本组神经侵犯率为66.3%。颌下腺及舌下腺肿瘤神经受侵率分别高达65.0%及80.0%。通过计算机单因素及多因素分析说明，临床分期为晚期患者神经受侵者比例大于早期，分别为66.7%及33.3%，神经受侵犯患者预后比无神经侵犯者差。Matsuba等［4］报告71例涎腺ACC患者病理切片结果示86%有神经受侵，但不影响预后。Vrielinck等［6］报告37例中，神经受侵5年生存率比无神经受侵生存率低，分别为36.9%、93.8%。在26例切除边缘阴性者神经受侵的复发率为81.8%，而神经未受侵者仅26.7%，神经受侵者40.0％有远处转移，而14例神经未受侵者无1例转移。关于神经有无侵犯与预后的关系需进一步研究。

　　ACC侵袭强不仅表现在对神经的亲和力，同时表现在对血管、肌肉及骨骼的侵犯。本组血管受侵者占55.8%，骨受侵者为19.2%，肌肉受侵者为31.7%。对骨的侵犯是通过狭窄的骨膜、神经与血管周围或纤维之间的间隙扩散，不破坏骨小梁，因此镜下常见骨髓腔内广泛受累，而X线上可常不显示明显病变，因此对ACC不能完全依据X线有无骨质破坏判断骨质是否受侵。ACC淋巴结转移是一个有争议的问题，转移与病变部位有关。林国础等［7］报告133例口腔颌面部ACC淋巴结转移率为8.2%， 行选择性颈淋巴清除术44例中只有4例（9.1%）病理证实有淋巴结转移，其中原发舌根部2例。本组淋巴结转移率为5.4%，部位为舌与颊ACC。而颌下腺和舌下腺ACC各有3例区域淋巴结受侵，主要是癌细胞直接侵犯的结果，而非瘤栓转移，笔者认为，颌下腺和舌下腺ACC不必作选择性颈淋巴清扫术。11例舌ACC（舌腹2例、舌根9例）中舌根3例有颈淋巴结转移，行根治性颈清除术。

　　采用手术+术后放疗可明显提高生存率及无瘤生存率。修元德等［8］报告51例头颈部ACC单纯手术10年生存率为33.3%，手术+放疗为85.7%。Ampil和Misra［9］报告单纯手术组局部复发率为55.0%，远处转移率为73.0%，手术+放疗组局部复发率为27.0%，远处转移率为9.0%。本组综合治疗29例，其5年生存率是72.4%，单纯手术53例，其5年生存率是54.2%，在统计学上无明显意义，这可能是由于手术+术后放疗的治疗方式开展仅20年，且病例数量少所致。表明术后辅以放疗可以提高患者的生存率。

参考文献

　　1．马大权，俞光岩.腺样囊性癌诊断和治疗的探讨.中华口腔医学杂志，1987，22：319-322.

　　2．Spiro RH, Huvos AG, Strong EW. Adenoid cystic carcinoma: factors influencing survival. Am J Surg， 1979, 138: 579-583.

　　3．叶真，金国萍， 余树观.涎腺腺样囊性癌97例临床分析.综合临床医学，1997，13：445-446.

　　4．Matsuba HM, Spector GJ, Thawley SE, et al. Adenoid cystic salivary gland carcinoma: a histopathologic review of treatment failure patterns. Cancer, 1986, 57: 519-524.

　　5．Szanto PA, Luna MA, Tortoledo E, et al. Histologic grading of adenoid cystic carcinoma of the salivary glands. Cancer , 1984, 54: 1062-1069.

　　6．Vrielinck LJG, Ostyn F, Damme BV, et al. The significance of perineural spread in adenoid cystic carcinoma of the major and minor salivary glands. Int J Oral Maxillofac Surg, 1988, 17: 190-193.

　　7．林国础，邱蔚六，张志愿,等.133例口腔颌面部涎腺腺样囊性癌治疗经验.中华肿瘤杂志，1984，6：141-143.

　　8．修元德，于爱卿，袁胜利,等.头颈部腺样囊性癌的放射治疗.中华放射肿瘤学杂志，1993，2：162-164.

　　9．Ampil FL, Misra RP. Factors influencing survival of patients with adenoid cystic carcinoma of the salivary glands. J Oral Maxillofac Surg, 1987, 45: 1 005-1 010.