易出血，又易血栓的-凝血因子VLeiden突变

　　凝血因子V（这个读5）Leiden突变（factorVLeiden,FVL），Leiden是荷兰的一个城市，在那首先发现了异常基因。这属于罕见出血性疾病（Rareinheritedcoagulationdisorders，RICD，知道这些有利于检索文献）。但这个病又容易血栓。发病率非常低，为了便于医生和患者了解，特作此科普。

　　FVL是一种常染色体显性遗传病（父亲或母亲是携带者，一般不发病，一般是遗传，当然自己基因突变的可能也有，但可能性非常小），99%的FVL是杂合子。一般出凝血有异常，查下凝血因子都能诊断。

　　发病率

　　美国对4047名男性和女性研究发现，白人FVL发生率5.3%，亚裔美国人FVL发生率为0.45%，亚洲人似乎比白人少[2]，中国尚未有FVL发病率研究。美国罕见出血性疾病登记处的294名患者中，中位诊断年龄为7岁（出生至73岁）[3]。FVL出血的风险相对较其他少见凝血因子少[4]。

　　FVL凝血因子多少够用？

　　凝血因子活力在20%到70%出血风险同正常人。如凝血因子活力为1%到10%，就容易出血，但许多活力<1%的患者的出血低于预期[5]。

　　与狼疮抗凝物的关系

　　在55名术前儿童APTT延长的儿童中，71%狼疮抗凝物检测阳性[1]。抗心磷脂抗体阳性，一定按照2019年EULAR/ACR和2012年SLICC标准除外狼疮，以及抗心磷脂抗体综合征。狼疮和抗心磷脂抗体综合征血栓风险亦会增加，出凝血异常常不能被正常血浆纠正。

　　血栓

　　只有5-10%的FVL杂合子一生中有静脉血栓。

　　如果有蛋白质S和蛋白质C缺乏，凝血酶原G20210A突变（凝血因子II），血栓风险增加，孩子都查了，没有增加血栓的风险。

　　非O型血（例如A、B或AB）比咱们O型血，深静脉血栓增加2-4倍[6]。

　　患者不能吃避孕药，吃避孕药会增加血栓风险，蛋白尿、体重指数升高和吸烟也会增加血栓[7-9]。

　　FVL与动脉血栓栓塞有关，尽管数据不一，这种影响较小。

　　FVL可能在某些原因不明的复发性晚期流产病例中发挥作用，这可能是由于胎盘血管血栓形成[10,11]。但与其他危险因素相比，FVL患者发生复发性流产可能性较低。

　　血栓部位

　　FVL最常见的血栓部位是深静脉血栓和肺动脉栓，亦在大脑、肠系膜或门静脉中形成血栓[81-83]。

　　怀孕

　　未有血栓史的杂合子，无需常规预防血栓。如果怀孕时有血栓，或正接受预防血栓治疗的患者，只要无阴道流血，低分子量肝素通常在怀孕的头三个月开始使用，不能用华法林。如深静脉血栓家族史、行动不便、癌症或手术患者，可预防血栓治疗。对于纯合子或其他易栓性缺陷的个体可考虑预防血栓，但必须个体化。对于剖宫产的杂合子，除住院期间标准气动加压外，可考虑两周的产后预防性剂量抗凝治疗。

　　旅行或长时间静坐时预防血栓

　　在航空旅行或长时间静坐时（超过4-6小时），建议经常走动（每隔一到两个小时）和/或伸展小腿和大腿肌肉。对深静脉血栓风险高的，建议使用膝下渐变压力袜，尤其是腿部水肿的患者。有些患者服用低剂量阿司匹林，无循证医学证据，不支持不反对。

　　手术

　　接受手术的FVL患者应作为高危人群，接受预防性抗凝治疗以降低深静脉血栓（例如，使用低分子量肝素、磺达肝素或普通肝素）。此类患者手术时出血风险增加[12,13]，需要输注新鲜冰冻血浆（治疗详见下表）。

　　治疗

　　FVL目前无人工合成的凝血因子V，只能输新鲜冰冻血浆，解冻血浆凝血因子较少[14]。因子V的半衰期为16至36小时，一般手术期间保持凝血因子活力20%以上，治疗见下表[15]。以后基因治疗成熟后，有可能根治患者，目前尚无根治方法。尚无口服有效药。一些专家还提倡使用血小板输注，因为正常血小板含有集中在出血部位的因子V[16]。一定注意出入量平衡，必要时利尿。出血用3-5天地米，有利于水肿吸收。基因治疗尚未成熟，是以后发展方向。

　　FVL出血或手术的因子替代产品

　　凝血因子V活性

　　大出血/手术（治疗直至完全愈合）

　　轻微出血/手术（治疗2至3天）

　　预防

　　目标水平>20%

　　输新鲜冷冻血浆：15至20毫升/千克

　　输新鲜冷冻血浆：15至20毫升/千克

　　输新鲜冷冻血浆：15至20毫升/千克

　　缺铁性贫血

　　如女性月经量多，会导致难以根治的缺铁性贫血，需每月补铁数天（一般笔者推荐补铁天数同月经量天数，如5天，数据正在统计中）。

　　凝血因子抑制物发生率

　　罕见出血性疾病登记中的两名患者在治疗后出现抑制物(3%)[8]，1例是FVL患者，另1例是凝血因子XIII（这个读13）缺乏患者。如果发生凝血因子抑制物，可用美罗华、激素、免疫抑制剂等，尚无循证医学证据，可参考发病率最高的甲型血友病。

　　输血反应

　　是药三分毒，医疗发达地区县医院即可急诊输血，在某些医疗欠发达地区，三甲医院还要住院输血，增加医保费用，增加医护和患者的劳动量，就是怕输血反应。美国罕见出血障碍登记处输血浆后发生副反应的发生率为2-26%[3]。出现副反应停止输血浆，补液，用抗组胺药和激素即可。（医生是人不是神，并不是每一个过敏性休克患者都能救回来，所以劝大家能少输血就少输血）。

　　疫苗接种

　　感染有可能导致凝血因子活性下降，适当的疫苗接种对于患者很重要[17]。皮下给药可降低肌内注射血肿风险，但是否能皮下注射，需参考疫苗种类，如肺炎疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗、甲型肝炎疫苗和乙型肝炎疫苗可皮下注射[18]。所有疫苗接种都应使用细针（如23号或更小口径），只压不揉。