早在1808年就有学者对这一疾病做了描述[1]，IC/BPS是一种多病因的、以尿频和耻骨上区不适为主要表现的综合征，可以合并尿急、夜尿等症状。迄今为止，对它的认识还是不够深刻，其间涌现了许多治疗方法，但是没有一种治疗方法适用于所有IC/BPS患者。在临床诊疗活动中，泌尿专科医师普遍采用排除性诊断，诊断技术不断提高，但是面对上百种治疗方法，许多医师无从下手，或者在使用了几种治疗方法没有奏效的情况下，医生和患者往往会失去治疗信心，这样既不利于患者的治疗，也不利于对这一疾病的进一步认识。这篇综述的目的就是为IC/BPS的治疗提供一些循证医学证据。首都医科大学附属北京朝阳医院西院泌尿外科善辉

    从现有的文献资料来看，治疗方法总体上可以分为四类，即健康教育、一线、二线和三线治疗。

健康教育

    对于IC/BPS这种病因不清的疾病，健康教育非常必要。由于多数患者辗转数家医院一直未得到有效的治疗，因此对医生持有一种怀疑的心态，这就要求医师首先要取得患者的信任，应告知患者IC/BPS是一种严重影响生活质量的疼痛性及炎症性疾病，可能以前接诊的医师认为患者无明显疾患，但我们应告知患者“这种情况很可能是间质性膀胱炎，这种病确实非常痛苦，但不是一种恶性疾病”。初步取得患者的信任后，应告知IC/BPS诊断的特点是排除性诊断，需要进行详尽的检查，尽可能告知每项检查的目的和可能对患者的影响。由于不少患者因多年的疾病折磨，可能有抑郁或其他精神症状，需要给予其极为耐心的解答，也可以给患者提供一些有关IC/BPS的健康网站以便进一步了解。一般在麻醉下水扩张之前需

[1]

要完成一系列的排除性诊断检查，再告知患者麻醉下水扩张对其诊断的重要性。对大多数患者来说，麻醉下水扩张后症状均会有所暂时缓解，多为患者多年就医以来症状改善最为显著的一次，同时也能完全建立患者对医生的信任。由于此后的治疗，无论是口服药物或膀胱灌注等，均需要较长的时间才能显效，而建立良好的信任关系，是患者能坚持治疗的基础。当然社区和家庭保健医生在这一环节中也起着非常重要的作用，对这一疾病早发现、早治疗是相当重要的，可以与健康教育起到相辅相成的作用[2]。

一线治疗

    临床一线治疗方法有阿米替林、西米替丁、多硫戊聚糖钠、羟嗪[3]、二甲亚砜、肝素、膀胱扩张术和经尿道Hunner损伤电切术。

    阿米替林为三环类抗抑郁药物，是治疗IC/BPS最有效的药物之一。其作用机理包括：阻断胆碱能受体；抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取；抗焦虑作用和阻断H1受体。从该药物的作用机制分析，均与缓解间质性膀胱炎的病理生理改变有关，如抗胆碱能作用和刺激肾上腺素能受体能有效松驰膀胱逼尿肌，而抗组胺作用能抑制肥大细胞释放组胺，缓解其引起的一系列炎症反应。大量文献报道口服阿米替林可以明显缓解IC症状[4]，对于长QT综合症、房室传到阻滞、充血性心力衰竭及起立性低血压者应慎用。van Ophoven A 等开展了一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照性实验研究，让48例IC患者连续服用阿米替林4个月，每周增加剂量25mg，最大剂量不超过100mg，症状评分、疼痛和尿急程度明显改善，尿频和膀胱容量有所改善，但是与对照组相比没有统计学意义[5]。随后van Ophoven A等又报道用阿米替林长期治疗94例IC的经验,服药时间平均20个月,平均剂量55mg/d ,64%患者自觉症状改善，46%的患者完全满意[6]。

    西米替丁为H2受体阻滞剂，近年来的临床随机对照研究显示该药物为治疗IC/BPS最为有效的药物之一，其有效性高达74％，尤其适用于非溃疡型IC/BPS患者。对缓解耻骨上疼痛和夜尿增多有特殊的疗效。长期服用无明显副作用，但起效时间较慢，需要连续服用3个月以上才起效。抗组胺药物的作用机理是通过已知的组胺受体来拮抗组胺这一炎性介质的作用。组胺是肥大细胞激活后释放的，可以通过一些列信号转导诱发疼痛、充血等病理反应。肥大细胞在膀胱壁的浸润在IC/BPS的发生和进展过程中有着重要的作用。对于组胺受体拮抗剂来说，目前临床主要使用的是H1和H2拮抗剂，近年来研究发现的H3和H4受体是否在IC/BPS的发生发展过程中起作用，目前的研究比较少，但是基础研究证实H3和H4受体在膀胱中有表达，H4受体参与早期炎症反应和伤害性感受[7]，H3受体在伤害性感受器和膀胱初级中枢都有表达，H3受体的激活抑制炎症反应和痛敏[8]，可以设想各种组胺受体拮抗剂或激动剂可能会成为一种较好的治疗方法。

    多硫戊聚糖钠（PPS）是目前为止美国FDA批准用于治疗间质性膀胱炎的唯一口服药物。PPS是一种人工合成的硫酸化多糖类物质，经口服后大约3～6％以肝素原型随尿液排入膀胱，可在膀胱粘膜上逐渐形成类似GAG层，以修补GAG层的缺失，尽而降低尿路上皮的渗透性。关于PPS治疗IC/BPS已经开展了大量随机双盲、安慰剂对照研究。Mulholland SG 等报道相对于服用安慰剂的患者来说，服用PPS的患者对疼痛、尿急和尿频的主观感受有所改善，但夜尿症状没有缓解[9]。Fritjofsson等进行的开放性多中心研究结果证实PPS对溃疡型IC的治疗效果明显好于非溃疡型[10]。 Nickel等进行的随机双盲研究证实PPS治疗效果为非剂量依赖性的，与治疗的持续性有关[11]。Sant等的研究认为PPS、羟嗪和安慰剂之间没有统计学差异[12]。这些关于PPS临床研究其结果相互矛盾，可能反映了IC/BPS的多病因性，依靠一种药物往往达不到理想疗效，导致这些研究结果的差异也可能是对病例的选择有所偏差的原因。

    羟嗪为H1受体拮抗剂，通过抑制丘脑肥大细胞和神经元分泌5-羟色胺来阻断肥大细胞的激活，而肥大细胞被认为在IC/BPS的发生中起着重要的作用，其释放的物质有组胺等炎性介质。有趣的是在使用盐酸羟嗪治疗IC的过程中，患者的偏头疼、肠易激综合征和变态反应性疾病也得以改善[13]。一项对羟嗪和PPS的七个中心的前瞻性、随机、安慰剂对照性研究结果显示与安慰剂相比没有显著的统计学差异[12]。造成这一结果的原因可能是样本量少于统计学要求，也可能是IC/BPS多病因的一个佐证。

    二甲亚砜（DMSO）是迄今为止美国FDA批准用于IC治疗的唯一一种膀胱灌注药物。有关DMSO治疗该病的作用机制主要与其抗炎、胶原溶解、镇痛和松弛肌肉作用有关。DMSO膀胱灌注治疗无明显疼痛反应，可采取门诊或自家灌注，除每次灌注需插尿管外，无其他严重的副作用。DMSO灌注后多数患者体液有一种大蒜样臭味，这也是不少患者拒绝该治疗的原因。溃疡型和非溃疡型之间其副作用无明显差别，疗效可以持续约16-72个月[14]。

      肝素用于IC治疗的主要作用机理是作为GAG层成分，来替代可能损伤的膀胱粘膜GAG层。现有的研究显示肝素膀胱灌注除能修复粘膜GAG层外，还具有抗炎、抑制血管生成及纤维母细胞的作用，体外实验表明肝素还对尿液所致的膀胱平滑肌细胞的损伤有一定的保护作用[15]。Kuo等以肝素膀胱灌注治疗40例钾灌注实验阳性IC患者,37例症状明显缓解,尿动力学检查提示初始尿液容量及最大膀胱容量均明显增加[16]。

    膀胱扩张治疗IC/BPS有着悠久的历史，文献报道其治疗效果不一，在临床中发现经麻醉下水扩张诊断和治疗后的I/BPSC患者，其症状在短时间内可能有所缓解，但是症状很快就会复发[17]，目前主要用于IC/BPS的诊断，有文献报道其并发膀胱坏死的病例[18]，但是非常罕见。值得注意的是扩张术后抗增殖因子（APF）和肝素结合样表皮生长因子（H-BEGF）接近正常，而这两者被认为是IC较为可靠的标记物[19]。

     对有Hunner溃疡的典型间质性膀胱炎经尿道电切电灼术应作为首选治疗，术后可继续采用口服或膀胱灌注药物。

二线治疗

    目前二线用药包括RTX及透明质酸钠膀胱灌注、硫酸软骨素、肉毒素A膀胱壁注射、环孢霉素A、高压氧、神经调节术、卡介苗及中医中药等。随着科学研究的进展，许多药物进入二线治疗行列，且呈增加态势。

    RTX是一种香草类神经毒素，为P物质激动剂，通过耗竭C纤维末梢的神经介质P物质而达到阻滞C纤维的作用。小样本的临床研究显示RTX能有效缓解间质性膀胱炎的症状[20-22]，但大宗随机双盲研究结果并不一致[23]。产生这种结果的原因可能还需追逆至IC/BPS的多病因性，诊断方法选择和入选标准的不同常常代表了不同病因的患者群，因此有关RTX的有效性和安全性仍需进一步的临床验证。

    透明质酸钠（HA）是一种粘多糖[24]，作为膀胱粘膜GAG层的主要成分[25]，用其治疗IC有其合理性。除此之外，HA还有如下作用：抑制免疫复合物黏附多核炎细胞；显著抑制淋巴细胞聚集和迁移；调节纤维母细胞和上皮细胞的增殖；从现有的临床研究看透明质酸钠40mg膀胱灌注每周一次，连续4-6周，有效者继续使用2个月，总体治疗效果较好，但目前报道的资料均为小样本随机对照临床研究[26]，需大样本随机双盲安慰剂对照研究进一步证实其有效性。除需插尿管外，透明质酸钠膀胱灌注治疗本身并无副作用[27，28]。对症状严重者采用透明质酸钠膀胱灌注比较困难，这类患者很难长时间将药物维持在膀胱内，通常需要进行麻醉下水扩张后才能实施治疗。该治疗尤其适用于轻中度的患者，可以在门诊或自家灌注治疗[29，30]。

    硫酸软骨素是另一种GAG层的主要成分，有研究证实其用于IC/BPS的治疗有一定的疗效[31，32]。

    肉毒素A具有止痛作用，对膀胱传入神经有对抗痛敏作用[33]，但其机理还不完全清楚[34-36]。治疗间质性膀胱炎肉毒素A能有效抑制突触前神经递质连接的乙酰胆碱的释放并矫正局灶性张力失常[37]，但也有抗伤害感受效应的作用而阻滞C纤维传到痛觉。肉毒素A最初采用膀胱壁注射用于治疗反射亢进性神经原性膀胱炎，近年报道采用肉毒素A膀胱壁多点注射可明显缓解间质性膀胱炎的症状，有效率高达70％左右。现有的研究均为小样本临床试验[38，39]，有待于大宗随机双盲的长期临床研究证实。肉毒素A膀胱壁注射引起的逼尿肌收缩无力也是人们对该治疗产生顾虑的原因之一。

    免疫抑制剂中主要用于IC治疗的药物有硫唑嘌呤、环孢素A（CyA）和氨甲喋呤[40]，其作用机理是通过抑制免疫反应来减轻炎症反应。目前研究较多的是环孢素A，Sairanen等对23例使用环孢素A治疗1年的IC患者随访研究发现，排尿日记、最大膀胱容量和残余尿量在1年的治疗期间明显好转，疗效可以持续5年，其中20例疼痛症状减轻，然而治疗中断症状会在几个月内复发[41]。随后Sairanen等又将CyA与PPS做了一个随机对照研究，64例IC患者随机分为两组，一组接受1.5mg CyA，每天两次，另一组接受低剂量的PPS，治疗6个月后，分析两组治疗效果，CyA优于PPS，但是前者的副作用较为明显[42]。

    高压氧治疗（HBO）是一种比较流行的方法，可以用于多种疾病的辅助治疗[43，44]。

    骶神经电刺激神经调节术作用机制不明，可能与刺激传入冲动后调节脑桥的储尿排尿中枢平衡有关，能有效抑制膀胱过度活动症的逼尿肌过渡活动。Maher CF是最早将骶神经电刺激神经调节术用于间质性膀胱炎的学者，并取得了良好的疗效。而Chai TB进一步研究发现骶神经电刺激神经调节术能抑制IC/BPS患者尿中APF含量，从理论上阐述了该方法治疗间质性膀胱炎的机制。骶神经电刺激神经调节术为经骶3孔植入永久性电极及于臀部植入永久性刺激器进行长期慢性刺激，主要刺激传入神经。该装置治疗IC/BPS短期疗效显著，长期疗效有待于进一步证实。

    胫后神经刺激术(PTNS)是一种新兴的治疗方法，每周2次，每次30分钟的经皮胫骨后神经的刺激可使一些IC/BPS的病人获益。Zhao等在18个病人身上评估了胫骨后神经的刺激对缓解盆腔疼痛和频繁或急性发作的症状的有效性，这18个病人是有下尿路症状而对其它保守治疗无效的中国妇女。在胫骨后神经的刺激后，最初的测量结果D疼痛视觉评分，并没有发生明显的改变[45]，然而在胫骨后神经的刺激后一些辅助的指标如：夜间膀胱容量，间质性膀胱炎问题指数评分，O'Leary/Sant l间质性膀胱炎症状指数评分和由36个小问题组成的健康调查的健康状况的评分等却有了明显的改善[46]，有报道称其副作用极轻微[47，48]。如何解释其机理呢？研究人员认为这种神经刺激术是对神经原性假说的肯定，与骶神经刺激术是一致的，但是从解剖结构部位上似乎解释不同，如果从中医理论角度看胫后神经是足太阳膀胱经之所在，这种理论的合理与否需要继续加以研究和探讨。

    口服维生素D3的类似物BXL628能显著减少白细胞介素13和MMCP1等在膀胱中的表达，而MMCP1在体内的作用就是使肥大细胞脱颗粒，尽而抑制变态反应诱导的炎症反应[49]。

    卡介苗（BCG）用于IC的治疗其疗效在不同的研究中争议较大[50-52]，其作用机理在于其免疫调制作用。

    L-精氨酸用于IC/BPS治疗的机理主要有：文献报道IC/BPS患者尿液中一氧化氮合酶（NOS）水平降低，它的产物NO可以引起平滑肌细胞松弛，而L-精氨酸又是NOS的底物，这样可以改善由于平滑肌收缩引起的尿急尿频症状，但文献报道治疗效果欠佳[53]。

    氧氯苯磺酸钠是一种次氯酸和十二烷基苯磺基酸钠盐的复合物， 为一种局部杀菌药，其用于IC/BPS的治疗机理是：膀胱粘膜去垢作用；磺酸基增加粘膜通透性以增强氯的杀菌作用[54]。其使用时经麻醉下灌注，因为本身会引起疼痛，膀胱输尿管患者禁忌使用，使用时应该保护会阴和外阴以免引起灼伤。有文献报道其有效性超过50%，但是病原学证据一直没有找到，这种方法值得商榷[55]。

    对于疼痛症状非常明显者可以使用罂粟碱暂时缓解，但是争论比较大，毕竟具有成瘾性，但是从疼痛学研究角度看，疼痛本身就是一种疾病，镇痛的治疗应该是非常必要的[56]。膀胱内灌注利多卡因也是一种可以选择的镇痛治疗方法[57]，除此之外可以选择曲马多、吗啡、芬太尼、颠茄等阿片类药物。

    关于非甾体抗炎药单用于IC/BPS治疗的研究较少，大都是与其他药物联合应用，短期效果明显，停药后复发[58]。小样本研究证实皮质激素对疼痛症状治疗效果明显[59]。  

    槲皮素是一种黄酮类家族的黄酮醇，具有抗炎和抗过敏作用，通过阻断正常人肥大细胞分泌和释放组胺、类胰蛋白酶、IL-6, IL-8 和TNF[60]，还有抑制肥大细胞的增殖和分泌作用[61]，有报道槲皮素对IC/BPS有效[62-64]。但是到底哪种成分是最为关键的值得进一步研究。槲皮素与透明质酸钠联合应用有协同效应，可以减轻膀胱炎症[65]。

    针灸在IC/BPS的治疗中也有一定的作用，作用机理可能与针灸对机体免疫功能的调节作用和对膀胱平滑肌调整作用有关。

    对其他药物治疗无效的女性患者可以应用右苯丙胺，主要作用机理是拟交感神经兴奋作用。使用右苯丙胺治疗的患者，疼痛和尿频症状1周内完全消失[66]。

    硫酸脱乙酰壳多糖衍生物作为GAG替代物可能也是一种治疗方法，但目前属于试验阶段[67]。

    将一些治疗方法联合用于IC/BPS的治疗也有许多成功的经验[68,69]，值得研究和探讨。

三线治疗

    膀胱扩大术、膀胱全切术及尿流改道这类不可逆的破坏性手术应作为IC/BPS这种良性疾病的三线治疗，只有一线及二线所有的治疗均无效及患者的生活质量严重损害时才考虑三线治疗。尿道重建手术是否可行，研究人员认为决定手术治疗效果的关键因素是术前必须全面评估膀胱有无溃疡病变，有典型溃疡病变的患者效果比较好，而无溃疡IC患者手术治疗效果较差[70]，且术前对疼痛的评估非常重要，因为许多患者术后疼痛症状不能缓解。

    采用肠道膀胱扩大术来试图增加膀胱容量而缓解IC/BPS症状是一种主要的外科治疗方法，尤其适用于膀胱容量减少的患者。IC/BPS晚期确实存在膀胱纤维化和低顺应性膀胱的现象，因此可加重尿频症状，严重者甚至出现上尿路功能损害，对这类患者行各种形式的膀胱扩大术可能有所帮助。由于部分患者术后仍出现疼痛现象，有学者试尝切除膀胱大部再行膀胱扩大术，可能由于三角区的存在或肠襻本身出现炎症，除增加合并症外，仍不能更有效缓解IC/BPS的症状，也有可能是长期的疼痛刺激导致外周或中枢敏化。膀胱尿道全长切除及尿流改道是治疗IC/BPS最为极端的方法，去除了IC/BPS的发病和产生症状的器官，以彻底缓解患者的疼痛。有关如何评价该术式的疗效值得商榷。

    综上所述，面对IC/BPS患者，专业的泌尿科医师有许多可供选择的方法，尽管没有一种治疗方法对所有患者有效，但是对一种或者几种药物治疗无效的患者来说，暂时的治疗失败绝不等同于没有有效的治疗方法，可以换用其它一线或者二线药物，也可以选择联合治疗的方法，甚至选择三线治疗。除此之外，可以考虑采用一些新兴的治疗方法，如胫后神经刺激术、维生素D3类似物等，同时应该重视中医中药的治疗方法。

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