流行病学

　　2008年美国癌症死因的第2位，经济发达的地区发病率高。

　　危险因素

　　（大多数患者无明确的病因）

　　年龄＞50岁      人口老龄化

　　性别：结肠癌女性多；直肠癌男性多。

　　种族：非裔美国人高发，死亡率高。鞍山市肿瘤医院化疗科徐国启

　　结直肠腺瘤病史

　　  管状腺瘤（低位）

　　  腺管绒毛状腺瘤（中危）

　　  绒毛状腺瘤（高危）

　　吸烟腺瘤危险增加2.5倍

　　肥胖

　　当今饮食习惯和饮食结构的改变    饮食因素 高纤维素、低热量和低动物性脂肪饮食降低风险    

　　缺钙

　　微量元素缺乏  叶酸 硒 维生素E 维生素D

　　炎性肠病

　　非甾体抗炎药降低死亡率

　　家族史  Lynch综合征 Amsterdam准则

　　发病学 

　　结直肠癌是多基因突变积累所致 多个基因不稳定性 如杂合性缺失-染色体8p、17p、18q缺失等。结肠肿瘤的发生也是DNA错配基因修复系统缺失的结果。

　　结肠癌的发病率上升尤为显著。

　　病理分类

　　腺癌（90%）

　　其他原发 卡波西肉瘤 NHL 小细胞癌 类癌

　　其他转移性 原发癌 黑色素瘤 卵巢癌 胃癌

　　诊断

　　症状

　　1．排便习惯改变。便秘 细便 里急后重

　　2．大便性状改变（变细、血便、黏液便等）。

　　3．腹痛或腹部不适。定位不明的间歇性腹痛

　　4．腹部肿块。

　　5．肠梗阻。进食饱胀感

　　6．贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低热。 

　　7.进展所致阻塞 穿孔 出血 肝转移 深静脉血栓 链球菌感染 心内膜炎 肾性蛋白尿

　　体格检查。

　　1．一般状况评价、全身浅表淋巴结情况。

　　2．腹部视诊和触诊，检查有无肠型、肠蠕动波、腹部肿块。

　　3．直肠指检：凡疑似结直肠癌者必须常规作肛门直肠指诊。了解肿瘤大小、质地、占肠壁周径的范围、基底部活动度、距肛缘的距离、肿瘤向肠外浸润状况、与周围脏器的关系等。指检时必须仔细触摸，避免漏诊；触摸轻柔，切忌挤压，观察是否指套血染。

　　实验室检查 

　　1．血常规：有无贫血。

　　2．尿常规：血尿，结合泌尿系影像学检查了解肿瘤是否侵犯泌尿系统。

　　3．大便常规：检查应当注意有无红细胞、脓细胞。

　　4．粪便隐血试验：针对消化道少量出血的诊断有重要价值。

　　5.血清肿瘤标志物 

　　结直肠癌患者在诊断、治疗前、评价疗效、随访时必须检测CEA、CA19-9；建议检测CA242、CA72-4；有肝转移患者建议检测AFP；有卵巢转移患者建议检测CA125。

　　内窥镜检查 

　　直肠镜和乙状结肠镜适用于病变位置较低的结直肠病变。

　　所有疑似结直肠癌患者均推荐纤维结肠镜或电子结肠镜检查，但以下情况除外：

　　1.一般状况不佳，难以耐受；

　　2.急性腹膜炎、肠穿孔、腹腔内广泛粘连以及完全性肠梗阻；

　　3.肛周或严重肠道感染、放射性肠炎；

　　4.妇女妊娠期和月经期。

　　内窥镜检查报告必须包括：进镜深度、肿物大小、距肛缘位置、形态、局部浸润的范围，结肠镜检时对可疑病变必须病理学活组织检查。

　　由于结肠肠管在检查时可能出现皱缩，因此内窥镜所见肿物距离肛门距离可能存在误差，建议结合CT或钡剂灌肠明确病灶部位。

　　影像检查 

　　1．结肠钡剂灌肠检查，特别是气钡双重造影检查是诊断结直肠癌的重要手段。但疑有肠梗阻的患者应当谨慎选择。

　　2．超声检查  可了解患者有无复发转移，具有方便快捷的优越性。

　　3．CT检查：CT检查的作用在于明确病变侵犯肠壁的深度，向壁外蔓延的范围和远处转移的部位。目前，结直肠病变的CT检查推荐用于以下几个方面：

　　（1）提供结直肠恶性肿瘤的分期；

　　（2）发现复发肿瘤；

　　（3）评价肿瘤对各种治疗的反应；

　　（4）阐明钡剂灌肠或内窥镜发现的肠壁内和外在性压迫性病变的内部结构，明确其性质；

　　（5）对钡剂检查发现的腹内肿块作出评价，明确肿块的来源及其与周围脏器的关系。

　　4．MRI检查：MRI检查的适应证同CT检查。推荐以下情况首选MRI检查：(1)直肠癌的术前分期；(2)结直肠癌肝转移病灶的评价；(3)怀疑腹膜以及肝被膜下病灶。

　　5. 经直肠腔内超声：推荐直肠腔内超声或内镜超声检查为中低位直肠癌诊断及分期的常规检查。

　　6．PET-CT:不推荐常规使用，但对于常规检查无法明确的转移复发病灶可作为有效的辅助检查。

　　7．排泄性尿路造影：不推荐术前常规检查，仅适用于肿瘤较大可能侵及尿路的患者。

　　病理组织学检查。

　　病理活检明确占位性质是结直肠癌治疗的依据。活检诊断为浸润性癌的病例进行规范性结直肠癌治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，诊断为高级别上皮内瘤变的病例，建议临床医师综合其他临床情况，确定治疗方案。确定为复发或转移性结直肠癌时，检测肿瘤组织K-ras基因状态。

　　开腹探查。

　　如下情况，建议行开腹探查：

　　1．经过各种诊断手段尚不能明确诊断且高度怀疑结直肠肿瘤。

　　2．出现肠梗阻，进行保守治疗无效。

　　3．可疑出现肠穿孔。

　　4．保守治疗无效的消化道大出血。

　　结直肠癌的鉴别诊断

　　结肠癌与以下疾病进行鉴别：

　　（1）溃疡性结肠炎。本病可以出现腹泻、黏液便、脓血便、大便次数增多、腹胀、腹痛、消瘦、贫血等症状，伴有感染者尚可有发热等中毒症状，与结肠癌的症状相似，纤维结肠镜检查及活检是有效的鉴别方法。

　　（2）阑尾炎。回盲部癌可因局部疼痛和压痛而误诊为阑尾炎。特别是晚期回盲部癌，局部常发生坏死溃烂和感染，临床表现有体温升高，白细胞计数增高，局部压痛或触及肿块，常诊断为阑尾脓肿，需注意鉴别。

　　（3）肠结核。在我国较常见，好发部位在回肠末端、盲肠及升结肠。常见症状有腹痛、腹块、腹泻、便秘交替出现，部分患者可有低热、贫血、消瘦、乏力，腹部肿块，与结肠癌症状相似。但肠结核患者全身症状更加明显，如午后低热或不规则发热、盗汗、消瘦乏力，需注意鉴别。

　　（4）结肠息肉。主要症状可以是便血，有些患者还可有脓血样便，与结肠癌相似，钡剂灌肠检查可表现为充盈缺损，行纤维结肠镜检查并取活组织送病理检查是有效的鉴别方法。

　　（5）血吸虫性肉芽肿。多见于流行区，目前已少见。少数病例可癌变。结合血吸虫感染病史，粪便中虫卵检查，以及钡剂灌肠和纤维结肠镜检查及活检，可以与结肠癌进行鉴别。

　　（6）阿米巴肉芽肿。可有肠梗阻症状或查体扪及腹部肿块与结肠癌相似。本病患者行粪便检查时可找到阿米巴滋养体及包囊，钡剂灌肠检查常可见巨大的单边缺损或圆形切迹。

　　直肠癌以下疾病进行鉴别：

　　（1）痔。痔和直肠癌不难鉴别，误诊常因未行认真检查所致。痔一般多为无痛性便血，血色鲜红不与大便相混合，直肠癌便血常伴有黏液而出现黏液血便和直肠刺激症状。对便血病人必须常规行直肠指诊。

　　（2）肛瘘。肛瘘常由肛窦炎而形成肛旁脓肿所致。患者有肛旁脓肿病史，局部红肿疼痛，与直肠癌症状差异较明显，鉴别比较容易。

　　（3）阿米巴肠炎。症状为腹痛、腹泻，病变累及直肠可伴里急后重。粪便为暗红色或紫红色血液及黏液。肠炎可致肉芽及纤维组织增生，使肠壁增厚，肠腔狭窄，易误诊为直肠癌，纤维结肠镜检查及活检为有效鉴别手段。

　　（4）直肠息肉。主要症状是便血，纤维结肠镜检查及活检为有效鉴别手段。

　　病理诊断 

　　1．早期结直肠癌。

　　癌细胞限于结直肠黏膜下层者称早期结直肠癌（pT1）。

　　WHO消化道肿瘤分类将黏膜层内有浸润的病变亦称之为“高级别上皮内瘤变”。

　　２．进展期结直肠癌的大体类型。

　　（1）隆起型。 

　　（2）溃疡型。 

　　（3）浸润型。 

　　3. 组织学类型。

　　（1）腺癌：①乳头状腺癌；②管状腺癌；③黏液腺癌；④印戒细胞癌；

　　（2）未分化癌；

　　（3）腺鳞癌；

　　（4）鳞状细胞癌；

　　（5）小细胞癌；

　　（6）类癌。

　　结直肠癌TNM分期

　　(2010年第七版)

　　原发肿瘤（T）

　　Tx 原发肿瘤无法评价

　　T0 无原发肿瘤证据

　　Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层

　　T1 肿瘤侵犯黏膜下层

　　T2 肿瘤侵犯固有肌层

　　T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织

　　T4a 肿瘤穿透腹膜脏层

　　T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构

　　 区域淋巴结（N）

　　Nx 区域淋巴结无法评价

　　N0 无区域淋巴结转移

　　N1 有1-3枚区域淋巴结转移

　　N1a 有1枚区域淋巴结转移

　　N1b 有2-3枚区域淋巴结转移

　　N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内

　　有肿瘤种植（TD, tumor deposit），无区域淋巴结转移

　　N2 有4枚以上区域淋巴结转移

　　N2a 4-6枚区域淋巴结转移

　　N2b 7枚及更多区域淋巴结转移

　　远处转移（M）

　　M0 无远处转移

　　M1 有远处转移

　　M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）

　　M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移

　　预后

　　当然病理分期是主要预后因素，另外分期相同的直肠癌比结肠癌预后更差。其他预后因素：老年 肿瘤分级高 高CEA 表现为梗阻或穿孔 其他磷酸酶 P53突变 18q缺失。MSI 

　　MSI  DNA错配修复（MMR）基因（如MLH1，MSH2，MSH6）的突变 可以导致MMR蛋白缺乏 。在 Lynch综合征 患者中，可发现这些基因突变， 而另有研究报道MLH1基因启动子的异常，占结肠肿瘤的52％。免疫组化分析MMR蛋白缺乏 称为“微卫星不稳定性”（MSI）， 肿瘤组织表现出的微卫星不稳定性可按照所测标记物的不稳定程度分为高不稳定性（MSI-H）和低不稳定性（MSI-L），如果没有，则可以将其归为微卫星稳定（MSS）。

　　建议对于所有年龄小于50岁的结肠癌患者都应当积极考虑进行MMR蛋白的检测。还建议正在考虑单独使用氟尿嘧啶类药物进行辅助治疗的Ⅱ 期患者进行MMR检测。有证据表明具有MSI-H （dMMR+）的Ⅱ 期患者的预后可能较好，并且不会从5-FU的辅助化疗中获益。而Ⅲ 期患者则不是。

　　 MLH1、 MSH2、MSH6、 PMS2 这四种基因医学上称为错配修复基因（MMR）， 在DNA复制的过程也会出错，使子细胞获得错误的遗传信息。 当DNA复制出错时，错配修复基因就会站出来，表达出错配修复蛋白对错误复制的DNA进行“纠错”。因此，MLH1、 MSH2、MSH6、 PMS2这四个错配修复基因是人体内DNA复制过程中的纠错“警察”。但是 这四个基因也会出现遗传缺陷，导致错配修复蛋白不能表达或表达减少，DNA复制过程中的纠错“警察”会严重缺员，DNA复制过程中出现的错误会不断传给子代细胞并不断积累，最终启动子代细胞的癌变过程，人体就会患大肠癌、子宫内膜癌等林奇综合征相关性肿瘤。

　　林奇综合征基因缺陷预测癌症有什么意义？

　　 MLH1、 MSH2、MSH6、 PMS2四基因中某基因缺陷， 患什么癌症？以下列表是NCCN发布的关于四基因缺陷患林奇综合征相关性肿瘤的可能性。

　　肿瘤类型

　　MLH1/MSH2缺陷患癌风险

　　MSH6缺陷患癌风险

　　PMS2缺陷患癌风险

　　结肠癌

　　40%-80%

　　10%-22%

　　15%-20%

　　子宫内膜癌

　　25%-60%

　　16%-26%

　　15%

　　胃癌

　　1%-13%

　　≤3%

　　肾盂癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管癌、脑肿瘤合计风险为6%

　　     卵巢癌

　　4%-24%

　　1%-11%

　　胆道系统癌（胆囊癌、胆管癌）

　　1.4%-4%

　　暂无报道

　　泌尿系统癌

　　1%-4%

　　<1%< span="">

　　小肠癌

　　3%-6%

　　暂无报道

　　中枢神经系统恶性肿瘤

　　1%-3%

　　暂无报道

　　皮脂腺肿瘤

　　1%-9%

　　暂无报道

　　暂无报道

　　胰腺癌

　　1%-6%

　　暂无报道

　　暂无报道

　　注：该表摘自2013版NCCN结直肠癌筛查指南

　　从上表可以看出，MLH1/MSH2基因缺陷患癌可能最大，有40%-80%可能患结肠癌，25%-60%可能患子宫内膜癌，此外也有一定可能患胃癌、卵巢癌、胆道系统癌。而这四种基因缺陷所发生的癌以结肠癌、子宫内膜癌最为常见。

　　治疗

　　治疗原则

　　治疗方法

　　手术

　　结肠癌根治术：区域淋巴结与病变肠管及系膜经腹手术整块切除。切缘阴性很重要。

　　直肠癌根治术：全直肠系膜切除很重要。内镜下微创手术需要严格选择个别早期者。 hartmann手术 适用于因全身一般情况差，不能耐受Miles手术（腹-会阴联合直肠癌根治术）或者急性梗阻不宜进行Dixon手术（经腹直肠癌切除术,直肠低位前切除术）的直肠癌病人。术后正确的分期，淋巴结数目至少检出12枚。

　　姑息手术

　　新辅助治疗原则

　　目的在于提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门<12cm的直肠癌。除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。

　　放射治疗

　　结肠癌不放疗，因毒性大。

　　直肠癌放疗应用于减少局部复发和提高切除率。

　　化疗

　　（一）结直肠癌的新辅助治疗。

　　新辅助治疗目的在于提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。

　　推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门<12cm的直肠癌。除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。< p="">

　　1.直肠癌的新辅助放化疗。

　　（1）直肠癌术前治疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗。

　　（2）T1-2N0M0或有放化疗禁忌的患者推荐直接手术，不推荐新辅助治疗。

　　（3）T3和/或N+的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助放化疗。

　　（4）T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。

　　2. 结直肠癌肝转移新辅助化疗。

　　结直肠癌患者合并肝转移和/或肺转移，可切除或者潜在可切除，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗：西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因状态野生型患者），或联合贝伐珠单抗。

　　化疗方案推荐FOLFOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者FOLFIRI（伊立替康＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者CapeOx（卡培他滨＋奥沙利铂）。建议治疗时限2-3个月。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。

　　 结直肠癌辅助治疗。

　　I期（T1-2N0M0）或者有放化疗禁忌的患者不推荐辅助治疗。

　　1.结直肠癌辅助化疗。

　　（1）Ⅱ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅱ期结直肠癌患者，应当确认有无以下高危因素：1组织学分化差(Ⅲ或Ⅳ级)、2 T4、3血管淋巴管浸润、4术前肠梗阻 5 肠穿孔、5标本检出淋巴结不足(少于12枚)。化疗方案推荐选用5-FU/LV、卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或 CapeOx方案。化疗时限应当不超过6个月。有条件者建议检测组织标本MMR或MSI，如为dMMR或MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。

　　①Ⅱ期结直肠癌，无高危因素者，建议随访观察，或者单药氟尿嘧啶类药物化疗。

　　②Ⅱ期结直肠癌，有高危因素者，建议辅助化疗。

　　 Ⅲ期结直肠癌患者，推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/CF、卡培他滨、FOLFOX或FLOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸）或CapeOx方案。化疗不应超过6个月。

　　2.直肠癌辅助放化疗。

　　T3-4或N1-2距肛缘≤12cm直肠癌，推荐术前新辅助放化疗

　　术前未行新辅助放疗，建议辅助放化疗，其中化疗方案推荐氟尿嘧啶类单药。

　　（三）晚期/转移性结直肠癌化疗。

　　目前，治疗晚期或转移性结直肠癌使用的药物：5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物，包括西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因野生型患者）和贝伐珠单抗。

　　1.在治疗前检测肿瘤K-ras基因状态，EGFR不推荐作为常规检查项目。

　　2.联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。

　　推荐以下化疗方案：FOLFOX/ FOLFIRI/CapeOx±西妥昔单抗(推荐用于K-ras基因野生型患者) ，FOLFOX/ FOLFIRI/CapeOx±贝伐珠单抗。

　　3.三线以上化疗的患者推荐进入临床研究。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。

　　4.不能耐受联合化疗的患者，推荐方案5-FU/LV±靶向药物，或5-FU持续灌注，或卡培他滨单药。

　　5.晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗，不建议化疗。

　　6.如果转移复发局限于肝，建议考虑针对肝病灶的局部治疗。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。结直肠癌肝转移的定义：

　　①同时性肝转移。确诊时或术后6个月内发生的肝转移。

　　②异时性肝转移。术6个月后发生的肝转移。

　　7.结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除，是否适合术前放化疗。如与放疗联合，可以根据患者身体状况选择氟尿嘧啶类单药或联合化疗，如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。

　　（四）局部/区域化疗。

　　术中或术后区域性缓释化疗与腹腔热灌注化疗目前不常规推荐应用。

　　随访

　　结直肠癌治疗后一律推荐规律随访。

　　（一）病史和体检，每 3-6个月 1次，共 2年，然后每 6个月 1次，总共 5年，5年后每年1次。

　　（二）监测CEA、CA19-9，每3-6个月 1次，共 2年，然后每 6个月1 次，总共 5年，5年后每年1次。

　　（三）腹/盆超声、胸片每3-6个月 1次，共 2年，然后每 6个月1 次，总共 5年，5年后每年1次。

　　（四）腹/盆CT或MRI每年1次。

　　（五）术后1年内行肠镜检查，如有异常，1年内复查；如未见息肉，3年内复查；然后5年1次，随诊检查出现的大肠腺瘤均推荐切除。

　　（六）PET-CT不是常规推荐的检查项目。

　　参考中国结直肠癌规范（2010）