湿性心脏病的预防和急性期的治疗

    一、导言

　　风湿热是全球儿童和青少年后天获得性心脏病的最重要的原因。风湿热由A组β溶血性链球菌（GAS）感染咽喉部所致，潜伏期大约三周，是主要累及心脏、关节和中枢神经系统的炎症过程。在病理上表现为胶原纤维和结缔组织基质的破坏（纤维蛋白样降解），因此风湿热属于结缔组织疾病或胶原血管疾病。风湿热的主要危害是对患者的心脏瓣膜产生永久性损害，并造成严重血流动力学紊乱，导致心力衰竭或栓塞现象，使年轻人的发病率和死亡率明显增加。

　　关于风湿热的一级和二级预防及急性期的治疗的文章很多，风湿热的一级预防是指治疗A组β链球菌感染所致的咽炎，这方面的临床随机对照试验得到的证据最为充分有力。几乎没有风湿热二级预防的随机试验。有关风湿热急性期治疗方面的大部分文章来自于观察性研究，随机试验极少。

    二、流行病学

　　自本世纪以来，发达国家在本世纪风湿热的发病率显著下降。例如，二十世纪初美国风湿热发病率为100/10万，1935～1960年间为45-65/10万，而目前发病率估计大约为2/10万。风湿热发病率的降低先于抗生素的应用，反映了社会经济水平提高、人类居住条件和医疗条件的改善。当前美国和日本的风湿热发病率为0.6～0.7‰，而在一些发展中国家，如非洲、亚洲和南美，其发病率仍高达15-21‰，已有报道发达国家与发展中国家在风湿热发病率方面存在显著差异。例如，一项对南非Soweto 市12050名在校儿童的调查结果显示，该地区儿童风湿性心脏病的高峰发病率为19.2‰

　　A组β溶血性链球菌（GAS）咽炎与风湿热为因果关系，两种疾病的流行病学特征相似，首次感染的年龄均为6-15岁，而且，在GAS多发的环境中（如在居住条件拥挤的人群中），风湿热的发病危险性最高。

    三、发病机制

　　临床流行病学及免疫学的资料已证实，未经治疗的GAS咽炎是风湿热的病因。但迄今仍不清楚急性风湿热及风湿性心脏病发病的确切机制，所以对该疾病的治疗仍非常棘手。尤其是存在以下不易解释的现象：

    1．对GAS咽炎的易感性存在个体差异。

    2．有症状GAS咽炎的转归存在个体差异。

    3．GAS咽炎后急性风湿热的转归也存在个体差异。

    4．风湿热的急性期后，心脏炎和慢性风湿性心脏病的转归也存在个体差异。

    5．无明确急性风湿热病史的患者，其慢性风湿性心脏病的转归不详。

　　皮肤链球菌感染（脓疱症）一般不会引起风湿热，尽管应用有效的抗生素可以完全消除患者发生风湿热的危险性，但接近3%的未经治疗的流行性GAS咽炎病人仍有可能发展为风湿热。令人担忧的是，在进展为风湿热的病人中，有多达1/3的病人实际是无症状GAS感染。最近有一次风湿热暴发流行，据调查58%的患者否认有先兆感染症状，及时诊断和治疗GAS咽炎是风湿热一级预防的关键，故这种无症状GAS咽炎病人越多则对预防越不利。

　　链球菌的毒力与其细胞壁上M蛋白的血清型有关。M蛋白是链球菌重要的表面抗原，它与人类心脏组织之间存在共同抗原，特别是心肌纤维膜蛋白及心肌肌球蛋白。一旦M蛋白发生变异，细菌毒力也会改变，在既往风湿热发病率低的地区易出现一过性暴发流行。GAS咽炎康复期免疫反应的程度及细菌的存活时间也会影响风湿热发病的危险性。

　　此外，影响风湿热发病危险性的因素还有许多。如：既往罹患过风湿热的患者，其再患病率大约为50%；大约99%的风湿热患者的体内存在一种特异性B细胞同种抗原，而正常对照组只有14%；某些HLA抗原似乎与风湿热发病危险性增加有关，在世界范围内大约有60%的风湿热病人存在HLA-DR3、DR4、DR7、DRW53或DQW2。这些遗传标志反映了患者患风湿热的危险性增加，对识别需要预防GAS感染的病人时有一定的作用，但这些遗传标志基因出现的频率很低，短期内的预测作用不大。

    四 诊断依据

　　风湿热的临床、实验室及其它测试指标的特异性都不高，因此风湿热的诊断需要临床综合分析。最初的诊断标准是1944年T.Duckett Johes提出的，后来青年心血管疾病理事会下属的风湿热、心内膜炎和川畸病委员会（美国心脏协会）对该标准进行了修订，修订后的标准强调了诊断初发风湿热的重要性。但当时没有考虑到风湿热的复发，因此该标准不适用于诊断复发性风湿热。诊断风湿热必须要有GAS感染的证据，通过咽拭子培养和检测抗链球菌抗体滴度可以判定患者是否存在GAS感染，常用的两种抗链球菌抗体是抗链球菌溶血素O（ASO）和抗链球菌脱氧核糖核酸酶B（抗DNase B），但确诊为急性风湿热的病人中只有11%的咽拭子培养的结果为阳性。在此前提下，确立风湿热的诊断需要两条主要标准（心脏炎、舞蹈病、多关节炎、环形红斑、皮下结节）或一条主要标准加两条次要标准（发热、关节痛、血沉加快、C反应蛋白增高、PR间期延长的心电图表现）。

    五 预防

　　美国心脏学会最近发布了预防风湿热的推荐指南，涉及了初发风湿热的预防（一级预防）和风湿热复发的预防（二级预防）两个方面。在风湿热的一级预防方面，该指南认为改善社会经济因素要比医疗因素起的作用更大，要最终消灭风湿热，仅仅应用抗生素预防是远远不够的，还要依靠住房条件以及城市各个方面的全面发展。

    （一） 一级预防

　　及时发现和有效治疗GAS咽炎是预防初发风湿热的关键。尽管有资料表明，GAS咽部感染9天内开始治疗就能够预防风湿热的发生，但尽早治疗可降低风湿热的发病率，缩短传染期。

　　应用青霉素可治疗GAS咽炎，并可预防大多数风湿热发作，有关这方面的报道最早出现在1950年。在以后的40年中，人们将注意力逐渐集中在GAS咽炎的准确诊断和治疗上。治疗风湿热最常用的方案是单剂肌注苄星青霉素G（benzathine），用这种方法治疗的患者顺从性较好，但病人感觉较为痛苦，还有可能引起过敏反应。口服青霉素治疗是另一选择，至今还在应用。但问题是10天的疗程较长，患者的顺从性不高，在顺从性方面比较起来，单剂肌注苄星青霉素G更可靠（体重>27kg者用量为120万μ，体重<27kg者用量为60万μ）。

　　口服青霉素治疗的最佳疗程是10天，这在早期的研究中已经确定，最近又得到了进一步的证实。疗程短于10天会显著降低药物的杀菌作用，长于10天也不会增加疗效。

　　许多试验证实（见表1.1）应用青霉素治疗儿童风湿热的推荐剂量为250mg 每日两次或三次，在这些试验中，应用250mg青霉素每日两次、三次和四次的患者风湿热治愈率相等。有一项随机对照研究显示应用750mg青霉素每日一次的治愈率明显低于250mg 每日三次的治愈率。应用青霉素治疗成年人风湿热的最佳剂量如何，目前还没有证据，推荐用法是500mg 两次或三次。

    表1.1 　　治疗链球菌咽炎，各种青霉素剂量用法的治愈率

　　　　　　　　药剂/剂量 　　　　　　　　　　　　　　　　　　细菌学治愈率（%）

    Gerber等（1985） 青霉素V 250mgBid×10天青霉素V 250mgTid×10天 　　8271．5

    Gerber等（1989） 青霉素V 750mgQd×10天青霉素V 250mgTid×10天 　　7892

    Vann & Harris(1972) 青霉素G K+盐 8万μBid×10天 　　　　　　　　　　　88

    Spitzer & Harris(1977) 青霉素V 500mgBid×10天青霉素V 250mgTid×10天 　　8384

　　在过去的十年中，有许多研究比较了青霉素V钾片与其它各种抗生素（主要为头孢菌素和大环内酯类）治疗咽部感染的效果。有些研究认为青霉素治疗的失败率较高，可能高达38%左右，但Markowitz等的研究彻底澄清这种认识。该研究比较了1953-1979和1980-1993两个阶段之间青霉素治疗的失败率，在有GAS血清型的近2800例病人中，治疗失败率波动于10.5%～17%之间，两个时间段之间无显著性差异。因此，治疗失败率的增加可能是由于个体研究设计不合理造成的。

　　有一项荟萃分析共总结了19个随机对照试验，结果显示，头孢菌素治疗GAS咽炎与口服青霉素的10天疗法相比，其细菌学上的治愈率有所增加，头孢菌素的细菌学治愈率为92%，而青霉素为84%，其差别在统计学上有显著性意义，二者相应的临床治愈率分别为95%和89%，相当于每12-13例应用青霉素治疗的患者会有1例治疗失败，需要用头孢菌素治疗，咽拭子培养结果作为治疗后GAS存在与否的判定标准。有人认为这是因为头孢菌素对存在于咽部菌群中的产青霉素酶的厌氧菌和葡萄球菌有抵抗作用。

　　最近一项多中心对照研究，比较了口服Cefibuten悬液（9mg/kg/d，一次服入）与口服青霉素V（25mg/kg/d，分3次口服）的疗效，疗程均为10天。结果显示，二者细菌学治愈率分别为91%和80%，临床治愈率分别为97%和89%。已经有资料表明，选择头孢菌素治疗GAS咽炎显效的疗程较短（4-5天），但是当前的指南并未推荐这一方案应用于临床，认为尚需进一步研究。许多临床对照试验的结果均说明，与青霉素相比，头孢菌素的优势有统计学意义。但目前还需进一步研究证明这种优势是否会使流行地区的病人受益，因为这两种药物在治疗费用上存在巨大的差别，而在发展中国家医疗卫生资源短缺，经济上不发达，限制了头孢菌素的使用，根据以往的经验，用青霉素治疗风湿热的各个方面都已经很成熟，虽然疗效较头孢菌素稍差，但只要保证病人的顺从性，费用效益比很好。

　　若患者对青霉素过敏，应选用红霉素治疗，二者的治愈率相同。红霉素estolate的推荐剂量为20-40mg/kg/d，一天2-4次；红霉素ethylsuecinate的推荐剂量为40mg/kg/d，一天2-4次，均需连续服用10天，红霉素estolate的疗效优于红霉素ethylsuecinate，并且胃肠道副作用较少。已经有某些地区报道有耐红霉素的GAS菌株。

　　青霉素已经受了长时间的考验，费用效益比最佳，对青霉素无过敏的病人应首选青霉素V治疗。

　　选用适当的抗生素治疗儿童GAS咽炎，临床效果在24小时内会非常明显。绝大多数儿童在治疗的第1或第2天内咽拭子培养转为阴性。治疗结束后，若症状持续存在或复发，或者病人存在复发的危险性，需复查咽拭子培养。如果咽拭子培养阳性，病人还有症状，则需接受第2个疗程抗生素治疗，最好选用另一种抗生素（氨苄青霉素、clavulahate 头孢菌素等、克林霉素、或青霉素+利福平）。与肌注苄星青霉素G治疗相比，口服青霉素治疗GAS的失败率较高。咽拭子培养阳性的无症状的病人，常为慢性GAS携带者，治疗对象仅限于既往患过风湿热者或有风湿热家族史者。

    （二） 二级预防

　　首次发作风湿热之后，患者的再发危险性很高，将会再次加重心脏损害，需要继续应用抗生素预防。无症状GAS感染也可触发风湿热复发，而且既使是最佳的GAS治疗也不会有效地预防风湿热复发。

　　预防用药的时间应当个体化，应考虑患者的社会经济条件和再次感染GAS的危险性。患者一旦罹患心脏炎，无论有无瓣膜受累，其复发的危险性均较高，需要持续预防用药直至成年，甚至有可能需终生预防。若心脏瓣膜受累，用药时间需至少坚持到最后一次风湿热发作后10年，或至少到40岁，那些未患风湿性心脏炎的患者，需预防用药到21岁或最后一次发作后5年。

　　选择预防风湿热所用的药物时，应适当考虑病人对药物的顺从性，能否长期坚持用药。因患者对肌注青霉素的顺从性较好，虽然有一定痛苦，在多数情况下仍推荐这种治疗，推荐剂量为每3～4周120万μ，有一项研究对照比较了不同间隔时间给药对疾病的预防效果，结果发现间隔3周组（n=90）的效果明显优于间隔4周组（n=63）。间隔3周组中仅有一例由于顺从性较差而放弃，而间隔4周组中有5例为预防无效。在一项平均随访时间为6.4年（1～12年）的长期随访研究中，249例病人被随机分为间隔3周组和间隔4周组，研究结果也支持间隔3周方案更可取（其预防失败率分别为0.25%和1.29%）。测定血清中青霉素的药物浓度也显示了间隔4周组在两次用药期间浓度较低。因此，每4周注射一次的预防方案只适用于复发危险性很低的患者。

　　有些患者对口服药物的顺从性较好，但其效果仍不及肌注苄星青霉素G。口服药物推荐青霉素V，儿童和成人的剂量都是250mg每日两次。目前未见有用其它种类的青霉素、大环内酯类或头孢菌素类抗生素用于风湿热二级预防的报道。然而，红霉素可以作为那些对青霉素过敏患者的替代预防药物，推荐剂量为250mg每日两次。

　　已植入人工瓣膜和/或有心房颤动，需接受华法林抗凝治疗的患者，必须选用口服药物进行预防。因为肌注青霉素会有形成血肿的危险，尤其是那些存在基础疾病、身体虚弱的患者。

    六 急性期的治疗

　　风湿热急性期治疗的目的是：（1）抑制炎症过程，最大限度地减轻心脏和关节的损害；（2）消除咽部GAS感染；（3）缓解症状。

　　为了减轻关节的疼痛，应提倡患者在急性期卧床休息。卧床休息的时间应当个体化，一般在发热消退后，急性期反应物趋于正常时便可以活动，但早期应避免过度劳累，特别是有心脏炎的病人。

　　在风湿热急性期，咽拭子培养GAS的阳性率很低，但仍应采纳10天疗程的青霉素V（或青霉素过敏患者用红霉素）治疗方案。这是一个安全性尚未证实的常规治疗。之后，应继续前文所述的二级预防。

　　应用抗炎药物有两种选择，水杨酸盐和肾上腺皮质激素。最近，有一项荟萃分析对比较这两种药物的许多试验进行了回顾，共分析了自1949年以来的130篇文章。其中有5项（表1.2）研究完全符合荟萃（META）分析的标准（标准在以下列出），其余有11项是随机研究。

    荟萃分析的标准如下：

    （1）完全符合Johes标准的病例

    （2）完全随机将病例分为接受水杨酸治疗组和接受肾上腺皮质激素治疗组。

    （3）各项研究间的病例没有重叠

    （4）至少随访一年，评价心尖区收缩期杂音以了解心脏炎造成的心脏器质性损害。

    表1.2 风湿热急性期治疗的随机试验

参考病例数	药物名称/剂量	一年内出心尖区杂音的机率（%）
风湿热联合研究组（1960）57	泼尼松（强的松）60mg/d×21天然后逐渐减量 对 阿司匹林 50mg/Ib/d×9周然后渐减量	类固醇51.1%/阿司匹林37%
风湿热联合会研究组（1965）73	泼尼松3mg/ Ib /d×7天然后逐渐减量 对阿司匹林 500mg/ Ib /d×6周	类固醇25.3%/阿司匹林32.1%
Dorfman等（1961） 129	氢化可的松250mg，渐减量和/或阿司匹林 60mg/ Ib /天渐减量	类固醇12.5%/阿司匹林34.4%
风湿热工作组（1955） 497	ACTH80-120μ，渐减量 对 可的松300mg渐减量 对 阿司匹林 60mg/ Ib /d渐减量	类固醇48.6%/阿司匹林44%
Stolzer等（1965） 128	阿司匹林30-60mg/ Ib /天×6周 可的松50-300mg/d 对ACTH20-120mg/d	类固醇26.3%/阿司匹林34.6%

    几顶研究中应用的类固醇药物各不相同，分别为可的松、ACTH和强的松（泼尼松）

　　在这5项研究中，由风湿热工作组所作的研究规模最大。该研究在美国与英国的505例患有风湿热的儿童中比较了ACTH、可的松及阿司匹林的抗炎效果。结果没有发现这三种药物的长期疗效有什么区别。尽管类固醇治疗组病人心尖区收缩期杂音消失的速度较阿司匹林组为快，但在一年随访结果时，两组心脏杂音出现的机率是相同的。在类固醇治疗组，血沉的下降较迅速，皮下结节的消退也较快。

　　我们通过分析这五项研究发现，经过1年治疗，类固醇在预防心尖区病理性收缩期杂音的进展方面，与水杨酸盐相比没有统计学上的显著性差异（估计其OR为0.88。95%CI为0.53-1.46）

　　这几项研究在两个主要方面均不够完善。第一个是能否用心尖区收缩期杂音的出现或持续存在来作为心脏是否受累的标准。有些人认为这种听诊标准误差较大，一名医生前后两次听诊或不同医生之间听诊都可能会有不同的结果，最好用现代的无创技术重新评价。但有些研究采用经胸二维心脏彩色多普勒超声检查评价了风湿热急性期心脏受累程度，并未发现这两种方法得出的结论有显著性差异。另一个不完善的方面是随访期限。在初发急性风湿热后的1-2年内缺乏心脏受累的临床证据并不能保证在以后的数十年中不会出现瓣膜返流或狭窄等严重后遗症。

　　我们推荐以下两种应用抗炎药物的方案，一是阿司匹林，100mg/kg/d，分4-5次服用；二是强的松1-2mg/kg/d。心脏严重受累的病人似乎对类固醇药物反应更为敏感。

　　抗炎治疗的时间长短应根据疾病的严重程度、是否存在心脏炎和对治疗的反应来决定。无或仅有轻度心脏炎的患者，可以用水杨酸盐治疗1个月或直到临床和试验室证据均表明炎症已消退为止。若患者病情较重，则需用类固醇药物治疗2-3个月，再逐渐减量直至停用。大约有5%的病人在经过6个月的抗炎治疗后仍有风湿活动。在少数情况下，在抗炎药物减量的过程中有时会出现反跳现象，需要继续应用水杨酸盐。

　　其它非类固醇类抗炎药物的抗炎效果尚无充分的试验证据，故仅用于那些对阿司匹林过敏或不耐受的患者。

　　初发风湿热的患者若没有得到充分治疗，其风湿活动可能持续存在，并逐渐导致瓣膜返流，二尖瓣最常见。风湿活动使瓣膜功能进行性下降，最终会导致心力衰竭。根据经验，这种患者唯一的选择是应尽快实施外科手术治疗，这样存活率可达90%。有人认为，患者瓣膜手术后，心脏负荷减轻，有助于缓解风湿活动。

    七、结论

　　尽管我们还不完全清楚风湿热的发病机制，但现有的证据足以指定一个指南，对这种常见病进行有效地预防和治疗（表1.3）。我们必须注意，发病的患者多数来自于社会经济条件较差和资源匮乏的地区或国家，在选择治疗方案时，必须考虑到其费用效益比，最大程度提高病人的顺从性。最近有一项研究调查了降低风湿热发病率的十年教育计划的效果，显示了病人对此疾病的认识程度、进行社区教育以及有效的诊治方面所取得的巨大的成就。这种有计划的社区干预使风湿热发病率在十年中降低了78%。我们预计在其它风湿热流行地区开展同样的项目也会取得明显的效果。

    表1.3 风湿热的预防和治疗指南

    一级预防 剂量 用药途径 持续时间

    苄星青霉素G 体重<27kg 者 60万μ体重>27kg者120万μ 肌注 一次

    青霉素V 儿童250mg Bid或tid成人500mg Bid 或tid 口服 10天

    红霉素estolate 20～40mg/kg/d Bid或Tid或Qid（最大量1g/d） 口服 10天

    二级预防（预防复发）

    药物名称 剂量 用药途径

    苄星青霉素Ｇ 120万μ每3周注射一次（低危患者每4周注射一次） 肌注

    青霉素V 250mg Bid 口服

    红霉素 250mg Bid 口服

    风湿热急性期的治疗

    1.卧床休息

    2.水杨酸盐100mg/kg/d分4-5次服用（心脏严重受累的患者，泼尼松1-2mg/kg/d）

    3.严重瓣膜功能不全者需接受外科手术治疗，进行瓣膜修补或置换

    二级预防的时间长短应根据有无心脏炎和瓣膜受累的情况来定