遗传性心律失常是心律失常领域里的一朵奇葩，近期我们将带大家认识遗传性心律失常家族的ABC三兄弟。广东省中医院心律失常诊疗中心丁春华

　　ARVC一种以纤维脂肪组织替代右室心肌形成的遗传性心肌病，以发生致命性心律失常和缓慢进展的心室功能障碍为特征，ICD植入是明确有效的治疗方式。

　　ARVC是目前诊治上都极具挑战性的疾病，如何识别高危患者，进行风险分层，如何评价基因检测在诊断该病中的地位，如何发展更有针对性的基因治疗，都将是未来的一个热点。而对于当下我们能做的，就是尽可能发现可疑患者，防止猝死事件发生，对已经明确诊断的，要密切关注疾病进展和患者的心理负担情况，给予更多的关怀！除了过硬的ICD植入和程控技术，温暖的心理安慰也是该病的重要治疗要点，这也是本科室诊治该病患者的经验之谈！

　　接下来，让我们带领大家来揭开ARVC的庐山真面目

　　一、ARVC基本介绍

　　（一）ARVC定义

　　致心律失常右室心肌病/心肌发育不良（ARVC/ARVD，以下简称ARVC）是一种以纤维脂肪组织替代右室心肌形成的遗传性心肌病（cardiomyopathy，CMP），使患者易于发生致命性心律失常和缓慢进展的心室功能障碍。

　　（二）ARVC流行病学

　　在普通人群中，ARVC的估计患病率大约是1/2000到1/5000左右；男性较女性患病更多，大约为3:1。ARVC是年轻人和运动员发生心源性猝死（SCD）的第二位最常见原因，大约占到65岁以下未明确的心脏病死因的10%。该病首发的中位年龄大约是29岁，很少在12岁以前或60岁以后首发。最常见的症状是心悸和晕厥，分别占到患者主诉的27%和26%，值得注意的是致命性心律失常和SCD也可为该病的首发症状。

　　（三）ARVC自然病程

　　ARVC常常是一种进展性的病程。在该病的早期，结构改变可能不明显或者局限在右室局部。最常见的三个受累部位是：动脉圆锥前壁，右室心尖和右室三尖瓣下基底侧，组成了所谓的“发育不良三角（triangle of dysplasia）”，被认为是ARVC的标志。ARVC导致右室扩张和室壁瘤。随着疾病进展，会进一步累及右室游离壁，左室也会受累。

　　ARVC经典型（右优势型）的自然病程可根据症状和结构异常的进展分为4个阶段：

　　1.隐匿期：亚临床无症状期，有轻微或无可检测的右室结构异常，但此期仍可发生SCD。

　　‍‍2.明显电紊乱期‍‍：有心悸、晕厥和典型的劳力诱发的右室起源症状性室性心律失常，心律失常可包括室性早搏、非持续性室速（左束支阻滞LBBB形）甚至室颤致心脏骤停。

　　3.右室衰竭期：由于纤维脂肪组织替代心肌所致的右室心肌减少引起右室功能障碍，甚至可导致泵衰竭。

　　4.双心室衰竭：是累及室间隔和左室导致充血性心衰的晚期阶段。可形成心腔内血栓，尤其是在右室室壁瘤时或房颤时的心房中。

　　该疾病最后的表型会类似于晚期的扩张性心肌病，难以鉴别。

　　二、ARVC病因、发病机制和分类

　　（一）病因和发病机制

　　家族性的ARVC占到所有病例的30-50%，因此该病被认为是遗传性心肌病，通常是常染色体显性遗传，伴有不同的表型，但也有常染色体隐性遗传的如Naxos病和Carvajal综合征。

　　目前其发病机制考虑是遗传性细胞间连接功能缺陷所致的心肌细胞粘附障碍，通常发生在桥粒连接、粘着连接或者缝隙连接水平，它们是组成闰盘的重要结构。

　　桥粒具有复杂的结构，包括一系列粘附分子家族例如钙粘素（桥粒芯蛋白DSG和桥粒胶蛋白DSC）和连环蛋白（plakophillin、plakoglobin），它们的主要作用是连接细胞内骨架的中间丝和细胞外桥粒连接。目前已经在ARVC中确认了一些突变的编码桥粒蛋白的基因，主要在5个基因位点：plakophilin-2（PKP2），DSP，DSG2，DSC2和JUP，最后一个位点基因是导致上述的常染色体隐性遗传ARVC（Naxos病），研究报道ARVC总体突变检出率为39.2%，而其中PKP2是最常见受影响的，检出率据报道为10-45%。

　　ARVC也与一些不太常见的非桥粒基因突变相关：如TGFβ3，心脏ryanodine受体，跨膜蛋白43（TMEM43），肿瘤蛋白p63（TP63），结蛋白，核纤层蛋白A/C（LMNA），α T连环蛋白（CTNNA3）和受磷蛋白。因此到目前为止，在12个基因中发现了超过800种遗传学变异，尽管只有其中300中是明确致病的。

　　（二）疾病表现分类谱

　　该病的分类表现主要由以下三种：

　　经典型ARVC（classic，占39%）、左室优势型（leftdominant，占5%）、双心室受累型（biventricular，占56%）。

　　1.经典型ARVC

　　众所周知的经典型ARVC特征是右室/左室容积比例增加，右室受累更严重，左室受累可能是后期的并发症。临床标志是前壁T波倒置和LBBB型室性心律失常。

　　2. 左优势型心律失常心肌病

　　左优势型心律失常心肌病（LDAC）是最近被描述的新类型。LDAC特征是累及左室的纤维脂肪组织替代，主要呈一个环绕室间隔右侧和心肌外侧1/3范围的环形带。该型主要是左室受累，具有以下一些特征：左室运动异常，心腔扩大，收缩障碍和钆增强延迟。相关临床特征是右束支阻滞型室性心律失常，下侧壁T波倒置。

　　3.双心室致心律失常心肌病

　　致心律失常心肌病的双心室亚型被定义为早期的、右室和左室平行受累。然而只有少量的病例显示出双侧局限结构异常；晚期病例出现双心室扩张和收缩障碍的特点。临床表现通常以右优势型和左优势型复合为特点。LBBB和RBBB型室性心律失常都可能发生，至少15%的病例显示出以上两者期前收缩形态。在病程的全程，右室/左室容积比都是接近1。

　　无论最初是右优势还是左优势，最后都会发展为双心室障碍。

　　三、诊断标准

　　缺乏金标准，目前根据2010年诊断标准

　　项目

　　主要标准

　　次要标准

　　右室

　　收缩功能

　　和结构

　　二维超声： 
 右室局部无运动、运动障碍或室壁瘤，伴下列表现之一（舒张末期）：
 1.胸骨旁长轴(PLAX) RVOT≥32mm 
 2.胸骨旁短轴(PSAX) RVOT≥36mm 
 3.面积变化分数(FAC)≤33%
 MRI：
 右室局部无运动/运动障碍或右室收缩不同步，伴下列表现之一：
 1.右室舒张末容积（RVEDV）/BSA ≥110ml/m2（男）或≥100 ml/m2（女）
 2.右室射血分数（RVEF）≤40%
 右室造影：
 右室局部无运动、运动障碍或室壁瘤

　　二维超声：
 右室局部无运动或运动障碍，伴下列表现之一（舒张末期）：
 1.PLAX RVOT ≥29且＜32mm
 2.PSAX RVOT ≥32且＜36mm 
 3.面积变化分数（FAC）＞33%且≤40%
 MRI：
 右室局部无运动/运动障碍或右室收缩不同步，伴下列表现之一：
 1.RVEDV/BSA≥100且＜110ml/m2（男）或≥90且＜100ml/m2（女）
 2.RVEF＞40%且≤45%

　　组织特征

　　至少一份心内膜心肌活检标本形态学分析显示残余心肌细胞<60%（或估计<50%），伴右室游离壁心肌组织为纤维组织所替代，伴或不伴脂肪组织替代

　　至少一份心内膜心肌活检标本形态学分析显示残余心肌细胞60%-75%（或估计50%-65%），伴右室游离壁心肌组织为纤维组织所替代，伴或不伴脂肪组织替代

　　复极化异常

　　右胸导联（V1、V2、V3）T波倒置（14岁以上，除外完全性右束支传导阻滞QRS≥120ms）

　　1.V1、V2导联T波倒置（14岁以上，除外完全性右束支传导阻滞），或V4、V5、V6导联T波倒置；
 2.V1～V4导联T波倒置（14岁以上，伴完全性右束支传导阻滞）；

　　去极化异常

　　右胸导联（V1～V3）Epsilon波（QRS波终末部至T波起始部之间重复出现的低电压信号）

　　1.标准心电图QRS<110ms情况下，SAECG至少1/3参数出现晚电位；
 2. 滤过QRS（fQRS）时限≥114 ms；
 3. QRS终末低于40μV部分(低电压信号)时限≥38 ms；
 4.终末40ms均方根电压≤20μV；
 5.V1、V2或V3导联QRS终末激动时限≥55 ms（自S波最低点至QRS末端，包括R’波），除外完全性右束支传导阻滞

　　心律失常

　　持续性或非持续性左束支传导阻滞型室性心动过速，伴电轴向上（II、III、aVF导联QRS负向或不确定，aVL导联正向）

　　1.持续性或非持续性RVOT型室速，即LBBB型伴电轴向下（II、III、aVF导联QRS正向，aVL导联负向），或电轴不明确；
 2.Holter示24h室性早搏＞500个

　　家族史

　　1.一级亲属中按现行诊断标准有明确诊断为ARVC/D的患者；
 2.一级亲属中有经尸检或手术确诊为ARVC/D的患者；
 3.经评估明确患者具有与ARVC/D发病相关或可能相关的致病突变

　　1.一级亲属有ARVC/D病史但无法证实其是否符合现行工作组诊断标准；
 2.一级亲属有可疑ARVC/D引起的早年猝死（<35岁）；
 3.二级亲属中有经病理学证实或符合现行工作组诊断标准的ARVC/D患者。

　　明确ARVC/D诊断条件：具备2项主要标准，或1项主要标准加2项次要标准，或4项次要标准；

　　临界ARVC/D诊断条件：具备1项主要标准和1项次要标准，或3项不同分类的次要标准；

　　疑似ARVC/D诊断条件：具备1项主要标准或2项不同分类的次要标准。

　　四、鉴别诊断

　　对于那些出现阵发晕厥、频发室早或者室速却无明确心脏疾病的患者均应考虑ARVC诊断。主要需要进行鉴别的疾病如下：

　　（一）特发性右室流出的室速（ROVT）：

　　ROVT是一种无结构性心脏病的良性疾病。早期的ARVC因为缺乏结构改变，很难与ROVT相鉴别。评分系统有助于鉴别二者。ROVT的鉴别点是：非家族性的、无ARVC特征性心电图改变（V1-V3倒置T，epsilon波，QRS时限＞110ms），心脏核磁共振和系统性随访有助于鉴别右室异常

　　（二）Brugada综合征

　　类似于ARVC，Brugada综合征也是一种遗传性心律失常，常是常染色体遗传，可因恶性心律失常致SCD。其典型的心电图特征为胸前导联J波、影像学检查无右室形态异常可与ARVC相鉴别。

　　（三）扩张性心肌病

　　扩心病可能很难与ARVC鉴别，尤其是在晚期ARVC双心室受累时。在没有典型ARVC特征（右室室壁瘤，球形扩张）出现时，这两者很难或几乎不可能区分。

　　（四）心肌炎

　　心肌炎可类似于ARVC，尤其是心肌炎使得右室受累时。心肌炎可导致结构异常，包括微小室壁瘤，和类似于ARVC的心律失常表现。此外类似于ARVC的病理学表现，心肌炎时会出现炎性浸润，心肌坏死，纤维或者纤维脂肪组织代替。新的工具如三维电解剖标测配合标准心内膜活检可改进临床诊断的精准性。

　　（五）结节病

　　结节病心脏受累是可类似于ARVC，使得准确鉴别很困难。心脏结节病应在以下情况下考虑：伴随相应的纵膈淋巴结病，心外结节病，高度房室传导阻滞和影像学提示的室间隔瘢痕。因为肉芽肿浸润的斑片状进展，全右室的运动减弱或局部室壁运动异常都会出现。心脏核磁排除心肌脂肪浸润这一ARVC特征可有助于怀疑结节病，但诊断准确性与疾病不同病程的心脏核磁资料有关。心内膜活检也适用于某些疑难病例。

　　（六）其他疾病包括：

　　1.冠心病和心梗可累及双心室和模仿ARVC的某些方面；2.肺动脉高压（导致右室压力超负荷改变），显著的三尖瓣反流（右室容量超负荷改变）均可导致右室扩张和功能障碍；3.先天性心脏病如Uhl's anomal（一种伴有右室心肌丢失和右室羊皮纸样外观罕见的先天性心脏病）和修复的法洛四联症，4.心内左向右分流（房间隔缺损和异常的肺静脉分流）会导致右室容量超负荷。这些诊断有可能被标准的心脏彩超忽略，但经食道超声和心脏核磁共振可提高诊断准确性。

　　五、治疗和管理

　　（一）ICD植入

　　对于ARVC患者，预防SCD是最重要的。心脏骤停病史、晕厥、年轻发病、恶性家族史、参加竞争性运动、室性心律失常、严重右室障碍、左室受累、QRS离散均是危险因素。

　　两项近期的研究尝试明确ARVC患者在植入ICD一级预防后预测ICD治疗的情况，将近一半的患者接受了合适的ICD放电干预。而这些研究中，患者有家族先证者、不能解释的晕厥发作、可电生理诱发的室性心律失常、Holter监测发现非持续室速都是预测合适放电的独立预测因子。总之，根据国际指南和专家共识，在有猝死幸存史和阵发室速的ARVC患者植入ICD预防猝死是Ⅰ类适应症，B级证据。而在不可解释晕厥、非持续性室速、猝死家族史、左室累及的患者考虑为中度SCD风险，植入ICD为Ⅱa类适应症，C级证据。目前对无症状患者要根据实际情况而定。

　　电生理程序性诱发室速预测ICD放电治疗在ARVC患者中应用的地位尚存在争议，在DarvinⅡ研究中，这种测试在预测ICD放电是否适合方面准确性很差。一项最近的包括18项队列研究共610例患者的meta分析表明ICD植入对ARVC患者一级或二级预防的合适放电率为每年9.5%。

　　Corrado等对ICD改善ARVC生存率方面的研究阐明了ICD植入后能改善患者无室颤/扑的生存率，预测死亡率下降23%（48个月观察）。

　　（二）射频消融

　　在ARVC患者中，药物治疗和射频消融治疗不可以考虑为是一种明确的治疗室速的方案，它们也不能替代ICD植入，尤其在那些SCD高危患者。对于那些不适合植入ICD或者植入ICD后应用抗心律失常药物仍不能控制室速而导致ICD频繁放电的患者，射频消融是合适的。许多近期的研究提示心外膜和心内膜同步室速标测和消融的办法是可行的，甚至可以抑制复发室速，虽然技术上要求苛刻。

　　（三）药物治疗

　　抗心律失常药物治疗用于控制ARVC患者的症状。联用β受体阻滞剂和胺碘酮被证明对抑制非持续室速、减少持续性室速发生、预防晕厥、支持ATP治疗（抗心律失常起搏，ATP）方面有益处。因此，索他洛尔和胺碘酮是有效的治疗持续性室速和室颤的药物，无论是作为ICD植入后的联合治疗还是在治疗那些不适合植入ICD患者，为Ⅱa类适应症，C级证据。另外，北美ARVC注册研究发现胺碘酮单独应用在预防持续性室速或ICD放电方面有良好的效果。但相反地，另一项研究报道了胺碘酮治疗与死亡率增加相关，可能是因为其伴有较高的致心律失常风险。

　　β受体阻滞剂和ACEI也用于治疗ARVC，尤其是那些双心室功能障碍和心衰患者，因为二者在其他心肌病中都被证明可减少死亡率和延缓病情进展，但目前尚未有专门在ARVC中应用此类药物的研究资料。

　　（四）生活教育

　　一般的生活教育措施在ARVC中也是很重要的。尤其是注意避免竞技性运动和剧烈的体力活动，这会增加致心律失常风险。

　　（五）心脏移植

　　心脏移植在那些伴有难治性心力衰竭的患者中是合适，一般是那些晚期和严重双心室受累的患者，在部分难治性室性心律失常患者中也是适应症。

　　综上，我们借助一篇综述全面系统地介绍了ARVC，这是我们心律失常领域极具挑战性的专科疾病，希望藉此拓宽更多非专科医师同道们的诊疗思路，也让更多的民众了解ARVC，让有需要的患者得到及时的合适的诊治！

　　下期我们将推送遗传性心律失常ABC之B，那又将会是什么疾病呢，敬请期待！

　　参考文献：

　　1:Pinamonti B, Brun F, Mestroni L, Sinagra G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy:From genetics to diagnostic and therapeutic challenges. World J Cardiol. 2014Dec 26;6(12):1234-44. doi: 10.4330/wjc.v6.i12.1234. Review. PubMed PMID:25548613; PubMed Central PMCID: PMC4278158.