一、重型肝炎的定义及临床分型

　　急性肝功能衰竭（Acute hepatic failure, AHF）和重型肝炎是两个完全不同的概念。前者所涉及的内容广泛，它可以是除了病毒以外的其他致病因子，有理化（中毒），生物（感染、黄曲霉素）、肿瘤（ 肝脏原发性恶性肿瘤及转移性肿瘤）、先天性代谢障碍（wilson氏病）、先天畸形（先天性胆道闭锁）等因素。而后者仅局限于病毒这一范畴。AHF既可以发生于急性病毒性肝炎，也可发生于慢性病毒性肝炎（包括已证实有肝损害的慢性肝炎、病毒携带状态及肝炎肝硬变）。

　　急性病毒性肝炎发生AHF者称急性重型肝炎，在慢性病毒性肝炎的基础上发生AHF者称慢性重型肝炎。急性重型肝炎又可根据发生急性肝衰竭的（通常以肝性脑病为标志）缓急程度再分为暴发性和亚急性重型肝炎，前者指于发病的10天内发生急性肝衰竭，而后者指于发病后10天至2个月（8周） 内发生的急性肝衰竭。近年国内有学者提出对起病后2个月至半年（24周） 内发生的急性肝衰竭称为缓发性重型肝炎，但尚未最后统一。

　　二、重型肝炎的病原学

　　1，甲肝病毒（HAV）  单纯HAV引起重型肝炎较少见，约占10％，而多见于在原有HBV，HCV感染的基础上重叠感染。1988年上海甲型肝炎流行时，发病数为30万人，而死于单纯HAV感染者25例，根据国外报道，急性甲型肝炎发生重型肝炎的机率在0.01~0.1％之间，由HAV引发重型肝炎常在病程的早期，而在甲肝型肝炎病程后期，由于病情反复或加剧时引起重型肝炎者较少见。

　　2，乙肝病毒（HBV）  HBV是引起重型肝炎的主要病因。 据报道，急性乙型肝炎发生重型肝炎的可能为1％。由于HBV感染大多是经母婴垂直传播而来，易形成免疫耐受，因而在HBsAg携带者中突然发生重型肝炎者较少见，而多数是在HBV所致的慢性肝病（慢性乙肝、肝硬变）基础上发生的。

　　3，丙肝病毒（HCV） 能否引起急性重型肝炎尚有争论。据来自台湾和日本的报道，HCV可以导致重型肝炎，且以亚急性重型肝炎多见，少数为慢性或急性重型肝炎。

　　4，戊肝病毒（HEV） HEV感染引起重型肝炎主要发生于孕妇患者。孕妇的HEV感染率及其病死率比非妊娠妇女患者均明显增高，其感染率为非孕妇的4~5倍以上，病死率在一般戊肝为1~5％，而孕妇达10~40％。

　　5，庚肝病毒（HGV）和TTV  HGV和TTV的致病性目前尚难定论，多数学者认为，HGV和TTV是其它病毒性肝炎病程中一种“伴随感染”或是一个“旁观者”。据来自台湾、美国的报道认为，HGV 引起急性和亚急性重型肝炎非常少见，而来自中国沈阳的报道认为HGV 单纯感染或重叠于其他肝炎病毒基础上的感染可引起重型肝炎，并认为，HGV所引起的重型肝炎病情似乎更严重，死亡率更高。

　　6，其他病毒感染  其他能引起重型肝炎的病毒如巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）、腺病毒（adenovirus）、人类细小病毒（human parvovirus, HPV）、EB病毒（Epstein-barr virus, EBV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex, HSV）、 水痘带状疱疹病毒（varicella zoster）等，这些病毒引起重型肝炎多见于器官移植术后、免疫抑制治疗、肿瘤化疗后。

　　7，混合感染  两种或两种以上的病毒混合感染易引起重型肝炎，HDV／HBV的同时或重叠感染引起重型肝炎是典型例子。在HBV和HCV慢性感染的基础上，均有可能合并HAV感染，且发生于后者的病情似更严重，也有HBV合并HIV感染者，在拉米夫定治疗过程中出现耐药或中途停药者发生重症肝炎的报道。笔者也曾遇到一例急性甲型肝炎病人合并CMV感染且出现重型肝炎倾向。

　　迄今为至，尚有一些未知的病毒可引起重型肝炎，也有待进一步研究。

　　三、重型肝炎的发病机理

　　重型肝炎的发病机理尚未完全明了，相同病原体在不同的宿主，或不同的病原体在某个宿主所引起的病理生理、转归可完全不同，但引起急性肝衰竭导致重型肝炎则殊途同归于大量肝细胞的坏死，而导致其坏死的机理可分为3个原因：⑴免疫介导的肝细胞损伤。⑵病毒的直接损伤。⑶缺血性肝细胞损伤。

　　四、重型肝炎的临床表现

　　1，急性重型肝炎  又称暴发性肝炎，一般指在急性病毒性肝炎起病后10天内发生肝衰竭。其特点是起病急骤、发展迅速。早期以精神神经症状最突出，如性格改变、嗜睡、行为异常、意识障碍等，同时可有肝浊音界缩小，出血倾向加重，扑翼样震颤、踝阵挛、肝臭，肝功能生化指标显着异常，呈酶一疸分离，胆一疸分离。凝血酶原活动度<40％。

　　2，亚急性重型肝炎  急性病毒性肝炎发病后10天至8周内出现肝衰竭。在急性肝炎的基础上具有以下特点即应考虑。（1）极度乏力、精神萎靡。（2）严重消化道症状（频繁恶心、呕吐）。（3）高度腹胀，可有腹部胀气或大量腹水。（4）黄疸迅速加深，数日内血清胆红素达170umol/L以上。（5）明显出血倾向如皮肤大片瘀斑、消化道出血等。（6）出现Ⅲ度以上肝性脑病。⑺凝血酶原活动度<40％，酶-疸分离，胆-疸分离。以上特点在各个病人可表现轻重不等，可不必同时都具备。

　　3，慢性重型肝炎  为重型肝炎中最多见的一种，约占70~80％。是在慢性活动性肝炎或活动性肝硬变的基础上病情恶化所致。故临床表现必有慢性肝炎或肝硬变的特点。有部分病例起病稍急、病史较短、酷似急性肝炎发展而来、实则原有肝炎隐匿发展，症状虽不明显，但具有慢性肝炎或肝硬化的体征、化验特点。

　　五、重型肝炎的预后

　　重型肝炎的预后极差，死亡率极高。国外报道为60％~80％，国内报道大多也在60％以上。死亡原因多为，肝性脑病合并脑水肿所致的脑疝、消化道大出血、继发感染、肝肾综合症、及多脏器功能衰竭。患者能否存活取决于肝细胞坏死程度、残余肝细胞再生能力、并发症的处理。影响预后的因素如下：

　　1，病毒  由HAV、HBV、NANBV所致重型肝炎，其存活率分别为66％、38.9％和20％，孕妇感染HEV后死亡率较高。多种病毒混合感染死亡率较高

　　2，年龄  <14岁患者存活率为35％；14~45岁之间，存活率为22％； >45岁者，存活率为5％

　　3，昏迷程度 Ⅱ~Ⅳ级的存活率分别为66％、42％、18％。从症状出现至深昏迷之间的天数越少，肝细胞坏死程度越严重、死亡率越高。

　　4，肝脏大小  B型超声波和CT 扫描肝脏大小能正确地估算出残存的肝容量（储备功能）。

　　5，化验指标  血清胆红素、转氨酶、胆固醇、胆硷酯酯、凝血酶原活动度，均有判断预后价值，AFP 水平也有预后价值，有报道认为，血清AFP阳性者，存活率为80％，反之为20％。

　　六、各型重型肝炎的诊断要点

　　（一） 急性重型肝炎

　　1.既往无肝炎病史。

　　2.发病初类似急性黄疸肝炎，但病情发展迅猛，发病10天内出现精神症状，Ⅱ度以上的肝性脑症。

　　3.出血倾向：皮肤、粘膜和穿剌部位出血点或淤斑、甚至胃肠道出血。 血清凝血酶原活动度<40％

　　4.黄疸迅速加深。

　　5.肝浊音界缩小，肝臭、扑翼样震颤阳性。

　　各型重型肝炎的诊断要点

　　（二）亚急性重型肝炎

　　1.既往无肝炎病史。

　　2.发病初期类似急性黄疸型肝炎，但病情较重，常呈“四高”现象，即高度乏力、高度胃肠道症状（恶心、呕吐、不能进食）、高度黄疸（上升很快，迅速到达171mmol／L以上）、高度腹胀，以后迅速出现明显出血倾向和腹水，亦可出现肝-肾综合征，而肝性脑病常出现较晚（10天以上、8周以内） 或不出现。

　　3.凝血酶原活动度<40％。

　　（三）慢性重症肝炎

　　1，常有慢性肝炎及肝硬变的病史和体征（食道静脉曲张、大量蜘蛛痣、肝病面容、肝掌、脾脏明显增大）

　　2，有类似亚急性重型肝炎的临床表现。

　　3，凝血酶原活动度（PTA）<40％的意义不如在急性及亚急性重型肝炎时的意义大，因为严重肝硬变本身就可引起凝血酶原活性明显降低，如再合并普通黄疸型肝炎，也有PTA<40％的可能，同时也可有腹水，轻度出血倾向，极易误诊为慢性重型肝炎。

　　4，血浆白蛋白的降低常更明显，发生腹水和内源性感染的机会也高于急性和亚性重型肝炎，而且内源性感染又是病情恶化的诱因。

　　七、治疗

　　治疗原则  目前尚无肯定有效的特效疗法，仍然以综合疗法为主。其原则是：减少肝细胞坏死，促使肝细胞再生，预防和治疗各种并发症。肝衰竭能否逆转，决定因素是残余肝细胞的数量多少。如果肝细胞坏死殆尽，储备功能丧失，即无再生基础。此时，任何药物均不能使肝衰竭的病程逆转，而肝移植是唯一有效的治疗方法。因此，国外学者认为，重型肝炎要住入有条件进行肝移植的医疗中心治疗，以便病情需要时能随时进行肝移植。当然，人工肝既可以作为辅助治疗，又可作为内科与外科治疗之间的桥梁，为肝移植作准备以提高治疗的成功率。

　　（一） 内科治疗

　　1.减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生

　　⑴ 促肝细胞生长素（promoting hepatocyte growth factor，PHGF） 动物试验证明，其具有明显的促进肝细胞DNA的合成，改善枯否细胞功能，减少TNF产生，降低实验性肝衰竭动物死亡率的作用。 临床上有报道，应用PHGF组的存活率要明显高于对照组，且发现越早应用、疗效越好。PHGF和HGF两者概念不能混淆。PHGF的剂量通常为100mg~200mg／d加入葡萄糖液中静滴，直至病人肝功能明显恢复。

　　⑵ 前列腺素E1（PGE1） 其作用是扩张肝脏血管，增加肝血流量，改善肝脏微循环，促进肝细胞再生。且能稳定溶酶体膜，减少TNF的产生，减轻肝损伤。剂量为200ug／d，10~20 为一个疗程。报道认为PGE1早期应用效果较好。但目前由于本药的副作用大，易出现高热、头痛、恶心、呕吐、静脉炎，以及低血压等症状，大大降低了其应用率。

　　⑶ 甘草素制剂  重型肝炎的发病理中存在着强烈的免疫反应和炎症反应，参与了肝细胞的炎症、坏死。肾上腺皮质激素虽能抑制某些病理免疫反应和炎症反应，但多年来的临床研究证明，肾上腺皮质激素的应用是弊多利少，而甘草甜素类药物如强力宁、甘利欣有类似皮质激素的非特异性消炎作用，而无激素的副作用，因而，对遏制病程的进展有好处。

　　⑷ 胰高糖素-胰岛素（G-I）疗法  动物实验研究显示，G-I疗法有阻止肝细胞损伤、坏死，促进肝细胞的再生的作用，是其临床治疗重型肝炎的依据。国内外均有G-I应用临床的报道，尤其对急性重型肝炎的脑病效果较好，能显着改善其意识障碍。但也有学者对G-I疗法持否定态度，特别提出的是，在慢性重型肝炎中，由于G-I疗法会增加门脉压力，有引起上消化道出血之嫌，故应禁用。近年，国内应用G-I疗法的报道较少，与其疗效不确切且易有低血糖反应及严重胃肠道反应有关。

　　⑸ 谷胱甘肽（GSH）  国内外学者证实病毒性肝炎患者体内和肝内存在着过量的自由基、榷舅氐扔泻ξ镏剩并激活枯否细胞和其他单核巨噬细胞释放炎症介质，如IL-1、IL-6、TNF-α，从而导致肝细胞质膜功能紊乱而出现暴发性氧化代谢（氧化应激），产生大量的活性自由基，且病毒性肝炎患者的抗氧化系统，也有不同程度损伤，表现为血浆超氧歧化酶（SOD）、维生E、GSH含量下降，且病情越重，下降越明显。针对上述的病理生理，有必要应用抗氧化剂治疗， 国内应用还原型GSH制剂（TAD或古拉定）作为重型肝炎的综合疗法之一。

　　⑹ 门冬氨酸钾镁（包括潘南金）：具有促进肝细胞代谢改善肝功能降低胆红素及维持电解质平衡之效，可每日20mg溶于10％葡萄糖液内静滴。

　　⑺ 生长激素（GH）：有促进肝细胞生长的作用。目前尚未见有用于治疗肝功能衰竭的报道，但有可能成为今后一个有实用价值的研究课题。

　　⑻思美泰 ：本品的主要成分为腺苷蛋氨酸。肝硬化、肝功能衰竭时，肝细胞内腺苷蛋氨酸合成酶活性明显减弱，使肝脏的解毒作用和生物保护作用降低，同时，患者饮食中蛋氨酸的血浆清除率下降，高蛋氨酸血症使发生肝性脑病的可能性增加。通过补充外源性腺苷蛋氨酸，替代内源性腺苷蛋氨酸发挥重要的生理功能，改善胆汁酸循环，促进胆汁酸和胆红素的排泄，防止肝内胆汁淤积。

　　2.免疫调节治疗

　　在重型肝炎的发病机理中，存在着严重的免疫紊乱。一方面，由于强烈的免疫反应和炎症反应，是肝细胞大量坏死的原因之一；另一方面，机体整个免疫系统功能障碍，非特异性细胞免疫和体液免疫功能下降，在病程中也易进一步遭受各种原体的感染，特别是一些致病力较弱的条件致病菌所致的难治性感染，增加的治疗的难度，而免疫调节治疗，尤其通过调节细胞免疫功能，来达到纠正免疫紊乱的目的。目前应用于临床的常见有小牛胸腺肽用猪胸腺肽两种。而人工合成的胸腺素α-1（Thymosin-α1, 商品名日达仙）在急性重型肝炎中应用有较好的疗效，用法为：1.6mg/d 皮下注射 10~20d为一疗程。

　　3，抗病毒治疗

　　可根据病情选择口服核苷（酸）类似物拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦。禁用干扰素。

　　4，抗内毒素治疗

　　⑴间歇应用广谱抗菌药物以抑制肠道菌内毒素的释放

　　⑵口服微生态制剂如培菲康、米雅BM、整肠生

　　⑶ 改变肠道的pH值，使之保持酸性环境

　　⑷ 保持大便的通畅，减少内毒素的吸收

　　5，预防和治疗各种并发症

　　⑴ 肝性脑病

　　⑵ 上消化道出血

　　⑶ 肝肾综合征

　　⑷ 感染

　　⑸  水电紊乱

　　⑹  腹水

　　⑺  胸水

　　6，支持疗法

　　在重型肝炎的综合治疗中，支持疗法受到众多学者的重视。由于急性重型肝炎较易发生脑水肿及水钠潴留，因此应限制入量，一般情况下不超过1500ml／d~2000ml／d，热量每天供给需1.2~1.6千卡，以保证肝细胞再生所需的能量。为解决输液量与热卡供给之间的矛盾，建议使用含高渗糖的能量合剂或锁骨下静脉插管深静脉供给营养。同时早期积极地应用白蛋白，新鲜血浆或冻干血浆，对改善病情均有积极意义，在合并有肝性脑病时，应用支链氨基酸有一定的促醒作用。

　　（二）人工肝支持治疗

　　由于重型肝炎患者大部分肝细胞发生变性坏死，肝功能衰竭，肝脏的生物合成、转化、解毒功能丧失，体内代谢产物累积，内环境严重紊乱，均不利于肝细胞的再生和功能的恢复，仅仅靠内科药物治疗往往难以奏效，也是重型肝炎病死率居高不下的原因， 而人工肝可望通过辅助肝作用，改善内环境，延长患者生命，为肝细胞再生赢得时间，同时新一代的人工肝还可促进肝细胞再生，人工肝的发展经历了物理型人工肝→中间型人工肝→生物型人工肝的三个阶段。

　　（三）肝移植

　　1，肝移植的时机  目前，多数学者认为肝移植是救治重型肝炎的最好的方法，但成功与失败往往密切相伴，其风险也是最高的。如何最大限度地减少失败的风对治疗的反应，判断其病程进展是进行性的、不可逆性的，还是可逆性的。对前者应及早进行肝移植，而后者则继续积极地内科综合治疗。反之如过早地行肝移植术，使那些原本内科治疗有效的病人冒不必要的风险（手术时带来的短期风险和术后长期免疫抑制治疗带来的风险）。同样，如延误最佳手术时机，那么手术也易出现各种外科难以处理的并发症，使手术后的成活率降至为零。因此有必要掌握肝移植的指征及反指征。

　　2，紧急肝移植征：

　　⑴  凝血酶原时间（PT）>50秒

　　⑵  血清胆红素>300umol/L

　　⑶  年龄<10岁或>40岁

　　⑷  出现黄疸与肝性脑病之间时间>7天

　　⑸  动脉血酮体比（乙酰酸盐/β-羟丁酸盐）<0.4

　　⑹  血清hHGF水平>10mg／L

　　3，肝移植反指征：

　　（1）未能控制的颅内高压。

　　（2）未能控制的低血压。

　　（3）败血症。

　　（4）成人呼吸窘迫综合征（FIO2>0.6）。

　　（5）原有自杀倾向者。