1　妊娠期子宫收缩的生理性改变

　　　　妊娠9周开始,子宫即出现规则的、低强度收缩,这种收缩既不能从腹部扪及,孕妇自身亦感觉不到,称为Alvarez波,其收缩强度只有2~4mmHg,静息压力3~8mmHg,特点由平滑肌本身决定,这种收缩有利于促进子宫血液循环。随着妊娠进展,妊娠12~14周开始出现无痛性宫缩(称为BraxtonHicks收缩),其强度约10~15mmHg,持续时间约30s,其作用可促进子宫血窦和绒毛间质中血液循环。
　　子宫肌层上的起搏点和随搏点与心脏中的情况不同,每个子宫肌细胞都可以是一个起搏点和随搏点,这些小的起搏点受局部扩步电流影响而去极化,触发不规则的峰电位。缝隙连接是子宫肌细胞间局部电流的传递方式,其细微结构在近年已揭示[1]。妊娠早、中期,缝隙连接出现频率较低,可限制细胞间的电传递,防止子宫肌细胞的同步兴奋与收缩,有利于妊娠的维持。近足月妊娠时,缝隙连接逐渐增多,体积增大。分娩前,缝隙连接明显增加,提供了肌细胞间的低电阻通路,允许动作电位迅速扩布,引起同步兴奋与收缩,其兴奋-收缩耦连以钙离子流动作为媒介。临产前1~2周收缩逐渐密集、增强、较有规律,导致临产发动。分娩后,缝隙连接随即消失。妊娠期间的子宫收缩受多种激素的影响,妊娠黄体分泌孕酮抑制子宫收缩的起始,保持子宫肌层静止;抑制雌激素对子宫肌层的收缩作用;抑制前列腺素(prostaglan-din,PG)(尤其是PGF2α)的合成;在维持妊娠期子宫静止方面有重要作用[2]。

　　　　2　病理性子宫收缩

　　　　部分先兆流产的患者中,由于各种原因引起绒毛和(或)蜕膜炎症损害、毛细血管破裂,出现绒毛后和(或)蜕膜下血肿。
　　这种宫腔内血肿和病理性子宫收缩、流产有一定的关系,Nagy等观察到有宫腔内血肿的患者18.7%在孕24周前发生自然流产,无宫腔内血肿的患者仅9.5%发生自然流产[3],它也可以引起早产、子痫前期等不良后果[4],宫腔内血肿可以刺激子宫而诱发子宫收缩,导致妊娠物排出。因此,宫腔内血肿是细菌生长的良好培养基,可引起前列腺素的释放而引起子宫收缩,临床上常见到先兆流产患者出现下腹部隐痛、阵发性胀痛、腰背酸痛等症状。宫腔内血肿可持续长达1~3个月,多数在中期妊娠之前消失,仅少数(0.46%)为持续性绒毛下血肿[3],可伴随阴道出血、频繁的宫缩,甚至持续至临产,此时需使用宫缩抑制剂及监测感染状况。

　　　　3　非病理性下腹部不适

　　　　先兆流产患者常主诉下腹部隐痛、腰背酸痛等不适,部分患者B超未发现宫腔内血肿,肌电信号检测不到子宫收缩,推测原因可能是(1)患者子宫较敏感,生理性BraxtonHicks收缩加强,患者自觉症状明显;(2)随着孕周增长,子宫增大产生物理性的扩张作用;(3)由于乙状结肠占位使子宫发生向右旋转,对子宫的韧带产生牵拉作用;(4)患者有慢性盆腔炎、子宫内膜异位等病变,增大的子宫对黏连带有牵拉;(5)孕妇精神紧张,焦虑、抑郁等不良心理的作用。

　　　　4　宫缩抑制剂的治疗

　　　　4.1　先兆早期流产的宫缩抑制治疗　早期流产的病因中遗传基因缺陷占50%~60%,自然流产成为优胜劣汰的一种方式,但复发性流产患者的遗传异常因素仅占3%~8%,而且患者的保胎意愿强烈,目前主要针对发病原因施行保胎治疗。如果出现宫腔内血肿等原因而致明显的子宫收缩,抑制子宫收缩的治疗对减少难免流产的发生可能有利,也可减轻患者下腹不适的症状,对复发性流产患者有心理安慰作用。但是由于药物的安全性问题,此期可选择的药物有限。
　　4.1.1　β-受体激动剂　β-受体激动剂可以通过胎盘,常用的有沙丁胺醇和盐酸利托君:沙丁胺醇(Albuterol)的口服制剂在鼠的实验中发现有致畸作用,每日口服25-50mg/kg出现了腭裂,FDA划分为妊娠期C类用药。仅在哮喘发作的孕妇,在权衡母婴安危的前提下可考虑应用,用于先兆流产抑制宫缩是不恰当的。盐酸利托君(RitodrineHydrochloride)1972年上市,是FDA唯一批准用于早产的宫缩抑制剂,FDA安全等级分类属B类,通过高选择性地与子宫平滑肌细胞膜β2受体结合,抑制钙的释放,降低细胞内钙离子浓度;直接干扰肌球蛋白-肌动蛋白收缩单位的结合,抑制宫缩。虽然目前的动物实验(鼠和兔)尚未发现对胚胎的毒性作用,但是,因药物使用年限不长,缺乏对妊娠20周前影响的对照研究,且长期应用可能出现严重副作用,如心律不齐、心力衰竭、肺水肿等,目前尚不建议用于妊娠20周前。
　　4.1.2硫酸镁　硫酸镁(MagnesiumSulfate)的确切作用机制尚不清楚,可能是高浓度的镁离子在细胞膜上竞争钙离子结合位点,防止钙内流,降低子宫肌细胞内钙离子浓度。FDA安全等级分类属B类,而且镁是人体必需微量元素,目前在鼠[5]和猪的实验中未见明显致畸作用,其用于早期妊娠阶段的安全性不明确,在使用过程中需密切监测血镁浓度,防止镁中毒,因其浓度较高可抑制呼吸、心跳。
　　4.1.3　缩宫素受体拮抗剂　阿托西班(Atosiban)是非肽类的缩宫素受体拮抗剂,防止第二信使的形成及钙离子的转移,占领缩宫素受体而起效,长期使用不会改变子宫肌层对缩宫素的敏感性,最早报告在1987年,此后1995年、1996年、2001年国际上均有多中心研究报道其效果与肾上腺素能β受体激动剂相似,用于孕大鼠没有发现对胎鼠的毒性,现在还没有对生育能力及早期胚胎发育的相关研究资料,不建议用于早期妊娠。
　　4.1.4　钙离子拮抗剂　硝苯地平(Nifedipine)是常用的钙离子拮抗剂,硝苯地平在孕9~18天兔的实验中发现对胎兔有剂量依赖性远端肢体残缺[6],FDA安全等级分类属C类,目前已经明确不作为早期妊娠期间选用药物。
　　4.1.5　前列腺素抑制剂　吲哚美辛(Indomethacin)可通过胎盘,对胎儿有副作用,特别是胎儿动脉导管狭窄、早闭合、肺动脉高压,可减少胎儿尿量,增加脑室出血发病率,FDA安全等级分类属B类,但在用药时间超过48h或孕期超过34周、近临产时定为D类,因此不建议保胎时长时间使用。Visintine等[7]报道,孕14~23周宫颈机能不全行宫颈环扎术后的患者应用吲哚美辛,与安慰剂组比较无明显作用。
　　4.1.6　解痉剂　阿托品(Atropine)可通过胎盘,孕妇静脉注射阿托品可加快胎儿心率,FDA安全等级分类属C类,部分动物实验有致畸作用的报道,在鼠的实验中发现骨骼发育异常,但在狗的实验中没有发现这样的致畸情况,因此对人和动物的孕期危害尚不能排除,在权衡利弊时应尽量避免使用。间苯三酚(Phloroglucinol)是亲肌性非阿托品类、非婴粟碱类平滑肌解痉药,作用机制欠清。在欧洲已用于缓解先兆流产的不规则宫缩、下腹胀痛。毒性实验结果证明了间苯三酚的安全性;亚急性毒性和慢性长期毒性实验表明该药对动物生长、重要器官没有不良影响;特殊毒性实验研究尚未发现间苯三酚有致畸、致突变及致癌性,是使先兆早期流产的子宫保持安静的有效且较安全的药物[8]。
　　4.2　先兆晚期流产的宫缩抑制治疗　妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期,妊娠16周以后,胎儿各器官已形成,不再能造成大的畸形,对尚未分化完全的器官,如生殖系统、神经系统仍有可能受到不同程度的影响。妊娠16周前的患者可参照先兆早期流产治疗;妊娠16周以后的先兆流产患者在有宫缩时,孕20周前间苯三酚和硫酸镁可作为首选,孕20周后可使用盐酸利托君,处理方法同早产。宫颈机能不全患者行宫颈环扎术[9]后、有子宫发育异常因素孕前未能纠正并导致先兆流产患者、体外受精-胚胎移植的多胎妊娠等高危患者,需尽早依据早产预测实验[10]和B超结果指导运用宫缩抑制剂。
　　综上所述,先兆流产患者应卧床休息[11]、禁止性生活,以减少对子宫的刺激,先兆早期流产患者出现明显宫缩时,应衡量利弊使用宫缩抑制剂,可首选间苯三酚,但对先兆晚期流产的患者则应尽早应用宫缩抑制剂。