肺动脉高压（pulmonary arte- rial hypertension, PAH）是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。我国有关PAH的诊断标准为：在海平面水平呼吸空气，静息状态下肺动脉收缩压＞30 mmHg或者肺动脉平均压（MPAP）＞20 mmHg;或运动状态下MPAP＞30 mmHg。世界卫生组织（WHO）定义PAP的标准为：静息状态下MPAP＞25 mmHg或运动时 MPAP＞30 mmHg。该病的演变呈进行性加重，升高的血管阻力增加右心室负荷，结果导致右心功能损伤、患者死亡。南通市中医院心血管内科倪卫兵

　　    肺动脉高压的临床分类

　　    1998年以前肺动脉高压分为原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压两大类。1998年在法国的会议上将肺动脉高压分为：①肺动脉高压；②肺静脉高压；③继发于呼吸系统和（或）缺氧性疾病的肺动脉高压；④慢性血栓或栓塞性肺动脉高压；⑤直接损伤肺血管床导致的肺动脉高压5大类，其中①肺动脉高压包括原发性肺动脉高压和相关疾病引起的肺动脉高压。2004年欧洲公布了2003年威尼斯会议后肺动脉高压新的分类（见表1），主要的变化是取消 “原发性肺动脉高压” 这个概念，新命名“特发性肺动脉高压（IPAH）”和增加了遗传学分类。肺动脉高压的药物治疗

　　    一、一般药物治疗

　　    部分IPAH患者的肺动脉内有原位血栓形成。有研究报道口服抗凝剂能提高IPAH患者的生存率。目前建议将INR维持在1.5～ 2.5之间。IPAII患者可接受抗凝治疗，由于硬皮症、先天性心脏病引起的PAH患者，口服抗凝药出血的风险较高；对长期静脉输入依前列醇（epoprostenol）的PAH患者如无禁忌证要长期抗凝治疗。对右心功能不全合并水肿、腹水的患者，使用利尿剂治疗能使PAH 患者临床症状得到改善。对难以控制右心衰的患者可口服地高辛治疗，地高辛同时可治疗合并出现的心房扑动、颤动等心律失常。

　　    二、钙离子拮抗剂（CCB）药物治疗

　　    CCB能使肺血管舒张。研究显示长期应用大剂量CCB可以延长对该类药物敏感患者（大约10％）的生存期，而对该药不敏感的患者长期服用后由于血压下降可导致死亡率增加。最近确定患者对急性血管扩张试验敏感的标准为用药后患者MPAP下降10～40 mmHg,而心输出量（CO）不变或增加。现建议对血管扩张反应敏感的患者可予口服CCB治疗。临床上主要使用硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓治疗PAH（心率较慢的患者选择硝苯地平，心率较快的患者选择地尔硫卓）。可采用小剂量开始逐渐加量的原则，针对患者个体选择合适的剂量。若用大剂量钙拮抗剂疗法，开始可给硝苯地平20 mg 或硫氮卓酮60 mg，然后每小时逐渐增大剂量，直到确定一个能使MPAP及肺血管阻力（PVR）下降20％以上的剂量，然后按此剂量减半给药，每6～8小时1 次。应用时要严密监视，因为很少有患者对CCB长期敏感。大剂量用药需定期监测肺血流动力学并防止低血压。

　　    三、前列环素类药物

　　    1.依前列醇

　　    Epoprostenol是第一种用于治疗PAH的前列环素类药物。Epoprostenol在循环中的半衰期约3～5 分钟，需要静脉持续给药。一项试验纳入81例NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ级的PAH患者，分为常规治疗组40例（吸氧、口服华法林、利尿剂和血管扩张剂）和 epoprostenol治疗组41例（在常规治疗基础上加用 epoprostenol静脉输注）。12周后6分钟步行距离（6MWD）epoprostenol组增加47米，而常规组减少64 米（P＜0.003），epoprostenol组的MPAP降低8％，常规组增加3％，PVR两组分别降低21％和增加9%（P ＜0.001）。McLaughlin连续对162例接受长期 epoprostenol治疗的IPAH患者，平均随访36.3月，应用epoprostenol后1、2、3年的生存率分别为87.8％、 76.3%、62.8%，高于以往报道的58.9%、46.3%、35.4％。 Epoprostenol在常温下睦质不稳定，输注前要低温保存，一般从小剂量开始（1～2 ng・kg-1・min），以1～2 ng・kg,・min-1的速度逐渐匕调剂量。多数患者的稳态剂量在20～40 ng・kg-1・min-1之间。注意不能突然停药，以免部分患者症状恶化甚至死亡。常见的不良反应有下颌痛、头痛、腹泻、脸红、腿痛、呕吐；严重的并发症通常与中心静脉导管有关，如脓血症、泵衰竭、中心静脉导管脱位等，严重的可危及生命。

　　    2.皮下注射曲前列环素(treprostinil)

　　    Treprostinil半衰期长达3小时，常温下性质稳定，可以连续皮下用药，通常注射速度为1.25 ng・kg-1・min-1），可皮下埋植微量泵和皮下导管来给药。Tapson等报道16例PAH患者静脉应用 treprostinil 12周后6MWD从基线的（319±22）米增加到（400±26）米，患者的Borg呼吸困难指数也有改善，Naughton-Balke踏车时间延长。一项临床试验纳入470例IPAH或PAH伴有先天性左向右分流、结缔组织病，心功能Ⅱ～Ⅳ级的患者，随机分成常规治疗联合持续皮下注射treprostinil组和常规治疗联合持续皮下注射安慰剂对照组。 12周后治疗组与安慰剂组比较， 6MWD平均增加16米，其中IPAH 患者增加19米，而剂量大于13.8 ng・kg-1・min-1的患者6MWD平均增加36米。肺动脉高压的症状、体征、呼吸困难指标显著改善，运动耐力有极大的提高。 Treprostinil的不良反应有下领痛、头痛、恶心、腹泻、皮疹、注射部位局部疼痛。Treprostinil 避免了深静脉注射epoprostenol 的不便和并发症。欧洲2002年批准其用于心功能Ⅱ～Ⅳ级的PAH 患者。

表1.经修订的肺动脉高压分类(2003) ―――――――――――――――――――――――――― 1. 肺动脉高压 ―――――――――――――――――――――――――― 1.1 特发性肺动脉高压(IPAH) 1.2 家族性肺动脉高压(FPAH) 1.3 相关疾病所致(APAH） 胶原性血管病 先天性体-肺分流性心脏疾病 门静脉高压 HIV感染 药物与毒物 减肥药(食欲抑制剂) BMPR-Ⅱ 1.4 新生儿持续性肺动脉高压 7.5 肺静脉和(或)毛细血管病变引起的肺动脉高压 毛细血管闭塞症 肺毛细血管瘤 ―――――――――――――――――――――――――― 2. 肺静脉高压 ―――――――――――――――――――――――――― 2.1 主要累及左房或左室的心脏病 2.2 二尖瓣或主动脉瓣疾病 ―――――――――――――――――――――――――― 3. 继发于呼吸系统和(或)缺氧性疾病的肺动脉高压 ―――――――――――――――――――――――――― 3.1 慢性阻塞性肺疾病 3.2 间质性肺疾病 3.3 睡眠呼吸暂停综合征 3.4 肺泡内通气不足性疾病 3.5 慢性高原病 3.6 新生儿肺病 3.7 肺泡-毛细血管发育异常 ―――――――――――――――――――――――――― 4. 慢性血栓或栓塞性肺动脉高压 ―――――――――――――――――――――――――― 4.1 近端肺动脉血栓栓塞 4.2 远端肺动脉栓塞 肺栓塞[血栓，肿瘤，寄生虫和(或)卵，外源性物质] 4.3 原位血栓形成 ―――――――――――――――――――――――――― 5. 其他原因引起的肺动脉高压 ―――――――――――――――――――――――――― 5.1 类肉瘤样病 5.2 组织细胞增多症 5.3 纤维素性纵隔炎 5.4 淋巴结增大／肿瘤 5.5 淋巴管肉瘤 ――――――――――――――――――――――――――

　　    3.贝前列环素(beraprost)

　　    Beraprost化学性质稳定能够口服，空腹口服后被快速吸收， 30分钟后药物浓度达峰值，单纯口服给药半衰期为35～40分钟。一项为期12周的对照试验纳入 130例各种原因引起的PAH患者，患者心功能为Ⅱ或Ⅲ级。12周后 beraprost组患者（80μg，4次／d） 6MWD平均增加25米，Borg呼吸困难指数也有改善。Vizza等对8 例慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者和8例IPAH患者口服beraprost治疗，6个月后患者心功能分级下降（WHO分级），分别从2.7±0.6、3.0土0.26下降到2.0±0.24、2.1±0.25；6MWD 明显增加，CTEPH组从（312±31）米增加到（373±29）米；IPAH 组从（303±31）米增加到（347 ±39）米。有资料提示该药的疗效可能随时间延长而减弱。日本已批准beraprost用于治疗PAH 患者，欧洲不建议用该药治疗 PAH患者。Beraprost的不良反应与扩张体循环血管有关，通常发生在用药起始阶段。

　　    4.伊洛前列素（iloprost）

　　    Iloprost化学性质稳定，可通过静脉、口服、吸入来治疗PAH。 Iloprost单次吸入后持续时间约 60分钟。Baysal等对患有PAH 行瓣膜手术的患者在术中分别静脉应用iloprost和吸入NO，结果两者均能明显降低MPAP和PVR，增加心输出量(CO)。Hoeper等报道了24例IPAH的患者吸入 Iloprost 12个月后，6MWD增加了 85米，MPAP下降了7 mmHg，CO增加了0.6 L/min, PVR下降了280 dyn・s-1・cm-5。AIR研究纳入 203例心功能Ⅲ～Ⅳ级的多种病因引起的PAH患者，将6MWD增加 10％和心功能改善作为复合终点。 Iloprost组大多数患者的剂量是每次吸入5μg，一天吸入6次（30 μg）。结果显示伊洛前列素组（101人）有170的患者达到终点，而安慰剂组（102人）达到终点者为5％（P＝0.007）；Iloprost组 6MWD较安慰剂组平均增加36.4米（P＝0.004），其中PPAH患者较安慰剂组平均增加58.8米，12周后治疗组血流动力学与基线相比有显著改善（P＜0.001），安慰剂组血流动力学则明显恶化。 Iloprost缺点是作用时间短，每天必须吸入6～9次，现正在研究长效制剂。不良反应有咳嗽和轻度的全身血管扩张症状。现已批准用于治疗心功能Ⅱ～Ⅲ级的 PAH患者。

　　    四、内皮素受体拮抗剂

　　    波生坦（bosentan）：内皮素一 1(ET-1)具有收缩血管、刺激血管平滑肌细胞增殖和纤维化的作用。其作用由ETA和ETB受体介导。 ETA受体激活引起血管持续收缩和血管平滑肌细胞增殖，ETB受体激活后调节血管内皮素的清除和诱导内皮细胞产生N0和前列环素。 Bosentan是非选择性的内皮素受体拮抗剂。Channick等报道日服 bosentan（62.5 mg bid, 4周后改为 125 mg bid，至少12周）治疗的PAH 患者6MWD平均增加76米，心指数平均增加（1.0±0.2）L・ min-1・m-2， PVR明显下降，MPAP、肺毛细血管楔压、平均右房压与安慰剂组相比均有下降。Galie等报道85 例PAH患者口服bosentan 12个月后，在超声心动图评价下bosen- tan治疗组比安慰剂组心指数增加了0.4L・min-1・m-2，左室舒张早期充盈速度增加了10.5 cm/s,左室舒张末期面积增加了4.2 cm-2，右室收缩末期面积减少2.3 cm-2，右室与左室收缩末期面积比减少0.64,均具有统计学意义。有专家建议对心功能Ⅲ～Ⅳ级的PAH患者，如果患者不能耐受依前列醇治疗，可选择bosentan替代。Bosentan具有损伤肝脏、潜在的致畸、导致贫血、睾丸萎缩和男性不育等副作用，同时能降低激素类避孕药的疗效。Sitaxsentan和ambri- sentan均是选择性ETA受体拮抗剂。一研究入选178例PAH患者，随机分成安慰剂组、sita- xsentan 100 mg qd治疗组和300 mgqd治疗组。治疗12周后 sitaxsentan 100 mg治疗组和300 mg治疗组患者的6MWD分别增加35 米（P＜0.001）和33米（P＜0.001）： 100mg治疗组55例患者中有16例（29%）XYHA心功能分级得到改善， 300 mg治疗组63例中有19例（30％）改善，而安慰剂组60例中只有9例（15％）改善。Sitaxsentan 治疗12周后，患者的PVR显著下降，而安慰剂组PVR 升高；Sitaxsentan组的心脏指数明显增加，而安慰剂组没有显著性变化。另一项研究纳入64例PAH 患者，正在评价ambrisentan治疗PAH的有效性和安全性，初步结果显示同样能增加运动能力和改善血液动力学状态。

　　    五、磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂

　　    5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂（如西地那非， sildenafil）能通过抑制 PDE5而减少N0生成依赖物 cGMP的降解，有急性舒张肺血管的效应。一个随机对照试验显示，22例NYHA心功能分级为Ⅱ、 Ⅲ级的PAH患者服用sildenafil 25～100 mg tid。 6周后患者症状改善，Naughton-Balke踏车时间从（475±168）秒延长到（686±224）秒。最近的研究纳入278例NYHA心功能分级为Ⅱ、Ⅲ级的PAH 患者，随机分为安慰剂组和sildenafil（20, 40, 80 mg，tid）组，12周后sildenafil组6MWD分别增加 45米、46米、50米，MPAP下降，各组和安慰剂组比较均有显著差异。Sildenafil的副作用（如头痛、鼻腔充血和视力障碍）轻微且发生率低。但目前没有指南推荐sildenafil用于PAH患者的常规治疗，对各种药物治疗无效的患者可服用该药治疗。

　　    六、一氧化氮（NO）和精氨酸

　　    NO通过激活鸟苷酸环化酶增加cGMP的生成而直接舒张血管平滑肌，同时能抑制平滑肌细胞增殖。 Hoeper等研究了吸入NO对PAH患者的急性作用， 35例PAH患者吸入40 ppm（40×10-6）的NO，CO显著增加［（3.4±1.1）L/min增至（3.7±1.2）L/min］，肺动脉压显著下降［（59±11）mmHg降至（55±15） mmHg］。吸入N0治疗肺动脉高压选择性高，起效快，但缺点是作用时间只有数分钟，而且吸入还有潜在毒性。精氨酸是一氧化氮合成酶（NOS）的唯一底物，是合成NO不可缺少的物质。Nagaya等研究中入选 19例PAH患者，分别口服L-精氨酸（50 mg/kg）或安慰剂，1周后结果显示口服补充L-精氨酸组NO合成增加，MPAP下降9%[治疗前后分别为（53±4）mmHg 和（48±4）mmHg，P＜0.05］，PVR下降16％[治疗前后分别为（14.8±1.5）Wood单位和（12.4±1.4）Wood 单位，P＜00.05］；口服L一精氨酸患者的最大氧耗量轻度增加［治疗前后分别为（831±88）mL／min和（896±92）mL/min，P＜0.05]。而安慰剂组血流动力学和运动耐量则没有明显变化。但有的试验未发现精氨酸的有益作用。

　　    七、联合治疗

　　    联合应用作用机制不同的药物是治疗PAH的一种新观点。Gomberg-Maitland等对9例皮下注射 treprostinil超过6个月的患者联合使用Silde- nafil 50 mg，每日3次治疗，以Naughton-Balke踏车时间为观察指标，12周后Naughton-Balke踏车时间从（465±167）秒增加到（656±205）秒；同时所有患者的症状改善。BREATHE-2研究纳入33例心功能Ⅲ～Ⅳ级的PAH患者，患者被随机分成口服 bosentan联合静脉应用epoprostenol治疗组和安慰剂联合静脉应用epoprostenol治疗组，联合治疗组的血液动力学效益较好，但无统计学差异。因此，目前肺动脉高压的联合治疗需进一步研究。

　　    总结

　　    肺动脉高压是一种发病机制复杂，预后差的疾病。近几年在肺动脉高压的诊断和治疗方面取得了很大的进步，随着对药物联合治疗的研究、新药物的开发，肺动脉高压患者的预后将会进一步提