肺动脉高压治疗药物进展

　　河北医科大学第二医院麻醉科

　　刘海涛 黄立宁 审校 董振明河北医科大学第二医院麻醉科刘海涛

　　肺动脉高压(PAH)是先天性左向右分流型心脏病患者病程后期常见的合发症，且术后由于肺缺血再灌注损伤、炎性反应等因素，肺动脉压仍可能保持在较高水平，严重时导致低心排，影响手术预后。

　　传统治疗PAH的药物包括：肾上腺素α 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、腺苷和镁离子等，其原理是通过药物的作用扩张肺血管，降低肺血管阻力。随着对PAH发病机制的深入了解，药物治疗从过去单纯扩张血管转变为调整体内血管舒张和收缩物质的平衡、逆转血管增生和减轻肺血管肥厚、重建的治疗。

　　1、前列环素  前列环素为花生四烯酸的代谢产物，它是通过与受体结合后活化腺苷酸环化酶，增加细胞cAMP浓度，从而发挥扩血管作用，同时前列环素尚有抑制血小板凝聚和血管平滑肌细胞增殖的作用。前列素钠是第一个生物学稳定,并具口服活性的PGI2类似物。口服后快速吸收，30 min达高峰，半衰期为35～40 min。欧洲一项多中心随机安慰剂对照的临床试验显示：通过12周的治疗，患者的6MwD（6分钟步行距离）明显提高。然而随后的一项美国多中心随机安慰剂对照的临床试验则显示前列素钠在3个月和6个月时可以改善PAH 患者的运动能力，但在9个月和12个月时则无效。因此，它用于治疗PAH的长期疗效还需要更多的临床观察来证明。

　　2、钙通道阻滞剂  各种原因(如低氧)可引起肺动脉平滑肌细胞膜上的钙离子通道开放，钙离子内流使细胞内钙离子含量增高，肌肉兴奋收缩耦联效应增强，使肺血管收缩，肺动脉压升高。Sitbon等在一项回顾性分析报告中指出：对于钙通道阻滞剂有反应的PAH患者，长期应用大剂量钙通道阻滞剂，可以延长其生存期。

　　3、内皮素受体拮抗剂  ET-1是内皮细胞产生的一种由21个氨基酸组成的多肽，具有强大的血管收缩功能，对血流动力超负荷诱导的平滑肌细胞和成纤维细胞的增生肥大有强烈促进作用；同时具有潜在抗炎症反应作用，可以引起血小板的聚集。PAH患者的ET-1水平升高，肺血管对ET-1的清除降低，那么减少ET-1的生成和释放或者阻断ET-1的生物效应则有助于降低肺动脉压。ET-1通过两种受体发挥作用：血管平滑肌上的ETA受体和肺血管平滑肌及内皮细胞上的ETB受体。ETA和ETB受体均可介导平滑肌细胞增殖。ETA受体可介导血管收缩，而ETB受体介导血管收缩通过两条途径：通过平滑肌上的受体释放血管舒张因子(NO、PGI )和血管收缩因子(TXA)发挥作用，或者通过内皮细胞清除ET-1。较早用于治疗PAH的内皮素受体拮抗剂是波生坦，它是非选择性的ETA和ETB受体双重拮抗剂。前瞻性随机对照试验表明，波生坦能够降低PAH患者的肺动脉压及肺血管阻力，并且提高心指数。波生坦长期治疗可以延缓临床症状的恶化和右心室的重构。

　　4、磷酸二酯酶抑制剂  内皮细胞通过一氧化氮合酶将精氨酸合成NO，NO促进血管平滑肌细胞生成cGMP，cGMP激活cGMP激酶导致细胞膜钾离子通道开放，钾离子外流，细胞膜去极化，钙通道关闭，钙内流减少最终导致血管舒张。磷酸二酯酶5降解cGMP，因此能对抗NO介导的血管舒张反应。PAH患者一氧化氮合酶表达下调，从而导致血管收缩、细胞增殖。磷酸二酯酶5抑制剂可选择性作用于肺血管，增加血管平滑肌细胞和内皮细胞cGMP含量，起到舒张血管、降低肺动脉压的作用。

　　5、NO  新一代硝基类血管扩张剂NO系内皮细胞舒张因子，有重要的调节血管张力作用，是强力血管扩张剂，维持血管床呈相对的松弛状态。NO可只作用于肺血管，而不舒张其他的血管平滑肌，对体循环动脉压无明显影响，对通气／血流比值的影响不大。临床上已把NO吸入作为治疗PAH的重要方法之一。

　　6、其它药物  近年来PAH药物治疗又出现了以下三大研究热点：钾通道开放剂、5-羟色胺(5-HT)载体抑制剂和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG．CoA)抑制剂。但多数仍处于动物实验阶段，尚需进一步研究，以得出可靠的结论，提高PAH的治疗水平。