王若光

　　湖南中医药大学，教授，博士生导师，医学博士，生物学博士后

　　复发流产发生率有上升趋势，原因复杂，涉及很多方面。下面我想从母胎循环构建方法，谈谈雌激素对早期妊娠的作用。湖南省第二人民医院妇产科王若光

　　妊娠成功，是母胎循环构建的过程，构建成败及过程如何，影响妊娠成败和相关并发症发生。 

　　在母胎循环构建过程中，胎盘血管重铸，蜕膜血管重塑，胎盘形成，循环构建议，胚胎才能维持和生长。 

　　人类母胎血管是纵向交错排列，哺乳动物中，中有老鼠胎盘与人类相似，血供交换面积最大，胎盘界面由滋养细胞和血管内皮构成屏障，交换面垂直交织。 

　　胎盘滋养细胞来于胚外中胚层，滋养细胞侵入过程，即是母胎循环构建过程，也是妊娠发生、着床过程。 

　　滋养细胞不断侵入，蜕膜细胞有序化凋亡，这是妊娠免疫耐受机制形成的基础。母体不产生排斥反应，不攻击滋养细胞，母胎界面不形成血栓，则滋养细胞侵入才能成功。 

　　子宫内膜中各类细胞因子，炎性因子，免疫因子，血管活性物质，内分泌激素受体，上皮和间质细胞及成纤维细胞的比例都会影响到滋养细胞侵入。 

　　滋养细胞侵入的活力，基于胚胎质有很大关系，胚胎染色体正常的附属滋养细胞活力旺盛，成侵润中获得母体蜕膜营养，不断侵入成功。 

　　HCG是由滋养细胞产生，即起源于胚外中胚层，也俗称是第三方，即非母体，也非胚胎。但HCG不断产生，体现滋养细胞的活力，也是胚胎活力的体现。与胚胎染色体正常密切相关。染色体异常胚胎滋养细胞活力和产生HCG难以呈现梯度增长。 

　　滋养细胞侵润受阻，母胎循环构建失败，常导致妊娠失败或妊娠并发症如妊高征等发生。 

　　蜕膜细胞有序化凋亡和滋养细胞侵入，受到强大内分泌激素的调节，这也是强大生育力的基础。 

　　胎盘形成，滋养细胞即绒毛要经过几次迁移（侵入活跃期），第一次滋养细胞侵入活跃是从着床开始，持续到妊娠7周；第二次是8周到12周；第三次是16周至20周。这些时间点我没有来得及查阅具体。几次绒毛的迁移，决定妊娠成功和妊娠并发症的发生。滋养细胞侵入不足，胎盘浅表着床，被认为是妊高征发生的机制之一。 

　　内分泌激素妊娠初期主要来源于妊娠黄体支持。产生孕激素、雄激素、雌激素，这三种激素是在腺内颗粒细胞及上皮细胞等合成，是不断芳香化的过程，相互关联。孕、雄、雌激素在妊娠及母胎循环构建、妊娠持续，以及妊娠合并疾病等密切相关。 

　　雌激素是妊娠建立和成功的最重要基础之一。雌激素与许多因素有关，影响妊娠全过程，包括产后。对母胎循环构建，血管形成，子宫内膜增生、分泌、蜕膜化过程，母体外周血管顺应性，凝血机制，血栓和血流状态等均有重大影响。 

　　雌激素在妊娠中主要与胎盘血管重铸，蜕膜血管重塑，母胎循环构建密切相关。 

　　雌激素在妊娠早期主要来源于卵泡、黄体及妊娠黄体，腺内生成的雌激素决定妊娠早期的成败。雌激素来源于雄激素，雄激素来源于孕激素，这一通路，是不断被芳香化过程。 

　　雌激素在妊娠早期的维持取决于腺内雌激素的生成能力，因此任何形式的卵巢功能减退，均会导致雌激素合成不足。 

　　妊娠后，黄体一般维持11周，因此胎盘滋养细胞产生的雌、孕激素，与母体卵巢（腺内）产生的雌、孕激素产生接序。 

　　许多胎停其实作用因素早已发生，着床后，或妊娠5周已经影响，无法维持到6周，主要是雌激素不足，母胎循环构建困难，滋养细胞获得营养不够，侵入活力不够，侵入受阻，导致妊娠失败。因此，妊娠早期激素监控十分重要。不能盲目，有些8周或9周才发现胎停，其实作用因素很早就存在。 

　　妊娠8周是母胎循环构建的关键点，也是成功点，此前的绒毛侵入和母胎循环构建是成功基础，8周滋养细胞产生的孕、雌激素增加，特别是雌激素增加。前面邹颖教授讲得好，文献认为妊娠9周（切除卵巢不影响妊娠的研究），滋养细胞产生的雌激素开始增多了，对母体卵巢腺内黄体产生的雌激素依赖性下降。 

　　孕酮，即黄体酮对妊娠的影响，我们一直不看重。临床上真正因为孕酮导致的妊娠失败不多。孕酮主要是内膜转化和蜕膜化，子宫舒张状态，阻止子宫蠕动波。从激素生理作用来讲，在性周期中，或妊娠的全过程中，孕、雄、雌的比例精确控制影响子宫蠕动波，影响内膜容受性，影响妊娠成败，甚至孕卵外游相关失败，宫外孕等。以及相关细胞因子、炎性因子、血管活性因子均影响子宫内膜容受性和蠕动波。 

　　湘雅附一生殖中心，李艳萍教授团队研究的妊娠子宫蠕动波，取得了很好的成果，令人钦佩。 

　　孕酮在妊娠期补充简单，但雌激素缺乏相关妊娠，由于孕、雌拮抗作用，雌激素不够时，而又盲目补充孕酮时，妊娠结局则多已经确定，无法避免失败。 

　　因此，补充孕酮的妊娠成败，与雌激素密切相关。单纯补充孕酮在妊娠成败中少数确实孕酮不够时有效。因孕酮不够导致的妊娠失败较少。 

　　补充雌激素，与卵巢功能相关，腺内产生的雌激素不够，或持续，或续航能力不足，导致母胎循环构建失败，与多数正常胚胎的妊娠失败相关。 

　　雌激素测值，及需要补充的测值点：我们认为雌二醇150pg/ml是补充的警戒点。我们与一些专家的意见基本一致，他们有很多成功经验，我们这几年也有许多经验。 

　　不低于200pg/ml，对HCG5000水平及以下时，成功率较高。HCG在5000以上，雌二醇测值300pg/ml以上时，成功率较高。HCG上万时一般我们认为400pg/ml较安全。 

　　雌激素检验单位及定标：

　　还要说明一点，雌激素的测试单位，科研背景的机构，多用pg/ml，孕酮多用，ng/ml；睾酮采用，ng/dl；一些非科研机构多用pmol或nmol、ng/ml单位，这样摩尔单位，不好看，不直观，横向比较不便。

　　睾酮单位较乱，其实在试剂使用时，开始定标时，选择单位没有差别，定标确认即可。 

　　在科研中我们使用很多的酶标（ELISA酶联免疫法），放免同位法等较准确，系统误差少。目前化学发光法操作简便，试剂价低廉，大样本测定也较好。 

　　补充雌激素的安全性，以天然雌激素较安全。在临床中许多实践经验中证实了安全性。但其安全性需要长期（数十年以上）才能真正明确。在生殖ET中，孕、雌激素使用的经验更多，剂量也较大。 

　　雌激素无论是天然补充，其安全性仍然需要更多研究证实，毒理学资料在妊娠期的积累仍然不够。因此没有清晰的判断，盲目妊娠期使用雌激素也是不科学的。

　　雌激素补充，最为重要的是要清晰，不能盲目，更不能一概而补，与补充孕酮一样，需要才能补。其关键点判断卵巢产生的雌激素维持能力，即颗粒细胞产生雌激素的持续能力，当卵巢产生的雌孕激素与胎盘产生的雌孕激素不能接续时，才是补充雌激素的合适人群，当然这需要仔细判断，对于一些受孕困难，反复胎停等病例尤其需要判断明确。真正的原因需要补充雌激素，才能达到目的。

　　其实，无论是补充雌激素，或孕激素，或其他任何方法的治疗措施一样，都需要清晰而不盲目。

　　我们不能够盲目推荐补充雌激素，如果没有条件理清楚是否卵巢雌孕与胎盘雌孕接续不够，还是不要去纠结补充为妥。

　　一直的观点妊娠需要顺其自然，然而一些卵巢功能减退者，确因卵巢功能不足而导致妊娠维持困难。顺其自然的妊娠或正常的妊娠，雌激素不应该会低，这是妊娠维持的必要基础。    

　　常用补充雌激素如：补佳乐（戊酸雌二醇），芬吗通（雌二醇和雌二醇地屈孕酮复合片）；补佳乐是合成雌激素，带有戊酸，肝脏灭活时需解链，肝损较大。芬吗通的雌二醇较好，利用度也好。 

　　雌激素的用法：口服雌激素，大多经过肝脏首过效应，灭掉了，临床看到很多口服后上升不明显与肝脏灭活有关。因此口服量较大，效应不高。

　　雌激素的外用，生殖ET中使用较多，宫腔粘连人工周期使用也较多。芬吗通的雌二醇或复合片，外用效应强，我们多仅外用1/4片外用，很少用半片；雌激素就会很高。 

　　胚胎质量的临床确认：补充雌激素最重要的是不能盲目，与补充黄体酮一样，需要清晰。 

　　首先是胚胎质量要允许补充，一般胚胎质量与滋养细胞活力直接相关，滋养细胞活力体现在HCG的合成，因此，正常妊娠绝大部分HCG上升梯度，有一个规律，梯度明显。一般每天上升66%，即隔天翻倍。最直线的翻倍是HCG在1000~10000之间。测值HCG在1000以下时，超过翻倍，10000以上时，达不到。但其曲线上升呈现规律性。个体差异也有较多。

　　HCG测值的正常梯度上升，胚胎质量缺陷率低，一般可以反映胚胎质量的正常。 

　　孕酮补充较简单，我不再手写了。生殖ET的雌、孕补充量大，与常规妊娠要求有所不同。 

　　潜血栓状态与妊娠：潜血栓状态与妊娠成败关系越来越多，密切，一半左右的胎停或复发流产与潜血栓相关。有时间我再说吧。内容很多。 

　　胚胎心血管发育是在受精后18~25天，这一时期影响因素，如前列腺素合成酶阻滞剂等，病原体如病母感染等会导致心血管发育畸形；一般妊娠6周左右，超声可以清晰看到原始心管搏动。HCG水平一般40000左右，超声可见胎心搏动。

　　卵黄囊发育呈现规律性，妊娠6周可见，8~10周明显，卵黄囊发育正常，提示胚胎细胞分裂及发育正常。 

　　超声在妊娠早孕，确认孕龄和胎龄十分重要。妊娠囊及胚胎发育呈现规律性。 

　　妊娠成功需要许多因素参与，涉及的相关知识很多。 

　　其实，雌激素是否补充，或真正需要的补充，仍然需要更多的毒理学研究支持。但与雌激素使用相比，医生的清晰程度更为重要。盲目是无知表现，更是不符合科学。

　　我正在写这方面的文章，我们的研究也在总结，有结果向大家汇报，望请指正。 

　　我们也希望我们在内分泌方面的研究工作，能有机会与相关专家家交流，以利于提高进步。