‍

　　‍‍‍‍甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）又称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：血循环中甲状腺激素过多，引起机体各系统兴奋性增高和代谢亢进的一种临床综合征。Graves病是自体免疫性甲状腺疾病，又称为毒性弥漫性甲状腺肿、弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症，临床所称甲状腺功能亢进症习惯是指Graves甲亢。天津医科大学总医院核医学科孟召伟

　　（一）、发病机理：

　　Graves甲亢病人体内免疫平衡紊乱，这是自身免疫性甲状腺病（Autoimmune thyroid disease）的一种表现，患者的B淋巴细胞产生的促甲状腺激素受体抗体（Thyrotropin receptor antibody、TRAb），这是此病的重要的发病原因，也是这个病总是迁延反复的原因。

　　（二）、临床表现：

　　主要是高甲状腺激素血症及交感神经兴奋性增高的表现，比如：心悸、怕热、多汗、焦急、易怒、食欲亢进、体重减轻、手抖、乏力、突眼、大便次数增多、失眠、发热、下肢水肿等。根据临床观察，怕热、多汗、消瘦、心动过速、心律不齐等是常见的甲亢症状。

　　详细来说，甲亢时机体的主要变化有：

　　1、能量与物质代谢异常：基础代谢率增高、烦热、多汗、体重减轻等。肝糖原、肌糖原分解加速，血糖增高，糖耐量异常，常伴发糖尿病。

　　2、水盐代谢紊乱：甲状腺激素促进利尿，钾排泄增加，易发生低钾性周期麻痹。甲亢低钾麻痹表现为突发性双下肢软瘫，但感觉神经反应正常。多发生在夜间或清晨。化验血钾低，补钾后很快恢复。严重者表现呼吸肌麻痹，呼吸困难，如不及时处理可危及生命。

　　3、心血管系统：甲状腺激素兴奋心肌交感神经，儿茶酚胺作用增强，可出现心动过速、心搏出量增加、心律失常、心脏扩大、脉压差加大、心尖收缩期杂音、心房纤颤、心衰、甲亢性心脏病等。

　　4、精神、神经系统：甲状腺激素兴奋神经肌肉，紧张、烦燥、手颤、植物神经兴奋性增强、甲亢精神病等。

　　5、消化系统：甲状腺激素增加肠蠕动，食欲增加、便次增加、消化不良性腹泻、吸收营养差等。

　　6、突眼和眼征是Graves甲亢的重要体征：Graves最初描述该病时即提出突眼、甲肿及胫骨前粘液性水肿三大体征。突眼可为单侧或双侧。甲亢与突眼可同时发生，也可甲亢在先眼病后发生，少数病例仅表现为突眼而甲功正常，称为甲状腺功能正常的Graves眼病，又称为眼型Graves病。

　　7、胫骨前局限性粘液性水肿：表现在胫骨前软组织的粘液水肿，皮肤粗糙、色素沉着，软组织增厚质韧，无压痛。一般为双侧对称，为Graves甲亢的较特有的体征，对诊断有意义，近年来临床较少见。 

　　（三）、诊断：

　　1、高代谢及交感神经兴奋症状：怕热、多汗，消瘦，心血管症状，即甲状腺毒症的存在，是临床常见的甲亢表现。

　　2、血T3、T4、FT3、FT4增高，TSH降低，是诊断甲状腺毒症的重要依据。

　　3、体征包括甲状腺肿大，突眼，胫骨前粘液性水肿，其中一项阳性，结合上1、2项阳性，是诊断Graves甲亢的重要依据。

　　4、甲状腺摄131碘率增高及核素甲状腺显像摄取弥漫性增强，是诊断Graves甲亢的重要依据。

　　5、血甲状腺抗体阳性，支持自身免疫性甲状腺病（Graves甲亢）的诊断。

　　6、其它检查：甲状腺B超等可作参考。 

　　（四）、治疗：

　　甲亢有3种治疗方法：抗甲状腺药物、131碘和手术。3种方法各有特色和优缺点，没有十全十美的。最传统的方法是甲状腺次全切除术，该术式的发明人、外科医生Emil Theodor Kocher因此而获得1909年的Nobel奖。131碘和抗甲状腺药物治疗随后逐渐确立，美国食品和药品管理局分别于1947年和1951年将丙基硫氧嘧啶和131碘批准为甲亢的治疗药物。目前，甲状腺手术一般只针对甲状腺巨大导致压迫症状明显，或甲亢同时有可疑甲状腺癌的结节时，才采用，甲亢一般都是采用内科治疗的。

　　1、抗甲状腺药物治疗：

　　抗甲状腺药由于其应用方便，临床效果较好，现仍是甲亢治疗的一线用药。但是，治疗疗程较长，停药后复发率高（长期缓解率<50%），有肝、肾及血象损害等副作用。

　　临床常见的抗甲状腺药有异吡唑类（甲巯咪唑、他巴唑）和硫脲类（丙基硫氧嘧啶）。

　　药理机制有：抑制甲状腺过氧化物酶活性；抑制碘化物的活化，影响酪氨酰残基的碘化；抑制MIT碘化成DIT；抑制碘化酪氨酸偶联生成甲状腺激素。

　　治疗过程：以他巴唑为例，起始剂量10mg 每日3次，至血中甲状腺激素水平正常，临床症状缓解后，逐渐减量。因甲状腺贮存的甲状腺激素释放需两周，T4的血浆半衰期为7天，药效多在4周左右呈现。减药期约2-3个月，由病情决定。维持量5-10mg/天。总疗程1.5-2年。

　　临床常见病人服抗甲状腺药数年不停药，容易发生肝损伤和血细胞减低，应尽量避免疗程过长，如病情难以控制，可选用131碘治疗。已有复发的病例，再用抗甲状腺药仍有复发可能，最好改用131碘治疗。一种抗甲状腺药（如他巴唑）治疗后复发，改用另一种抗甲状腺药（如丙硫），效果常不理想，最好改用131碘治疗。

　　在甲亢治疗过程中，要注意给予改善心率、保护血象、保护肝功、糖皮质激素等辅助药物的使用，对于重度甲亢可以使用卢戈氏液在一段时间内控制甲亢病情。

　　2、131碘治疗：

　　适应证：国外131碘治疗的适应证只是简单的一条，即所患疾病为Graves甲亢，随着131碘治疗Graves甲亢工作的普及和深入，我国的适应证也将进一步简化。目前我们在下列情形下更多的选择131碘治疗：抗甲状腺药疗效差或多次复发者，病程长或中老年患者，对抗甲状腺药物过敏或出现其他不良反应，Graves甲亢合并肝功能损害，Graves甲亢合并白细胞或血小板减少，Graves甲亢合并心脏病，有手术禁忌或手术风险高，有颈部手术或外照射史，等。

　　禁忌症：妊娠和哺乳期患者，Graves甲亢同时确诊或高度怀疑有甲状腺癌（此时首选手术治疗）。年龄不是禁忌症的范畴。

　　特点：方法简便，疗效肯定，治愈率高，复发率低，甲状腺体积明显缩小，安全无创伤，治疗费用较低、效益高。

　　1）、131碘治疗前的准备

　　A. 停止服用影响131碘治疗效果的药物和食物2周：药物包括抗甲状腺药、甲状腺素片、过氯酸盐、含碘造影剂等；食物主要指含碘丰富的海产品。

　　B. 专科检查和相关的系统检查：包括甲状腺激素水平、促甲状腺激素水平、甲状腺相关抗体、甲状腺超声（可以确定甲状腺重量，是131碘剂量公式需要的数据）、甲状腺摄131碘率和有效半衰期（是131碘剂量公式需要的数据，亦具有鉴别诊断作用）、甲状腺静态显像（可估计甲状腺重量，亦具有鉴别诊断作用）、等。

　　C. 详细询问现病史、既往史、家族史等，查体亦要仔细，做甲状腺、眼、心、肺、肝、脾、四肢等的体格检查。

　　D. 病人知情同意签字。

　　2）、131碘给予剂量的计算方法

　　131碘给予剂量应本着个体最优化的原则，目前计算公式较多，主要有两种：①固定剂量法、②按照达到治疗目标甲状腺所需吸收剂量或每克甲状腺所需131碘计划量计算131碘活度。

　　北美的多数专家认为，131碘治疗Graves甲亢的目标是甲减，因此多采用固定剂量法，对于成年人多一次给予370-740 MBq（10-20 mCi）治疗。

　　计算法一般需要测定甲状腺重量（或甲状腺体积）、甲状腺最高摄131碘率（或24小时摄131碘率）和有效半衰期三个重要的参数。甲状腺最高摄131碘率一般是计算值，所以有些公式用24小时摄131碘率代替最高摄131碘率。甲状腺吸收剂量选择100 Gy的较多，每克甲状腺所需131碘计划量选100 μCi较多。计算法虽然经过较多的实验步骤，精细的计算，但患者对治疗的敏感程度指标无法精确估计，这是造成各种参数相近的患者治疗后疗效差异很大的主要原因。

　　3）、给药方法

　　为了保证患者对131碘的充分吸收，宜采用空腹口服131碘，或者餐后2小时以后服用，此外，服131碘后2小时才可以进食。

　　4）、131碘治疗剂量的调整

　　无论采用哪种剂量法，治疗前可参考以下因素调整131碘剂量。

　　增加131碘剂量的因素：甲状腺大和质地较硬；年龄大、病史长、长期服用抗甲状腺药物效果不佳者；有效半衰期较短者；首次131碘治疗疗效差或无效者；Graves甲亢伴有甲亢性心脏病、甲亢性肌病等合并症者。

　　减少131碘剂量的因素：年龄小、病史短、甲状腺较小者；未经过任何治疗或术后复发者；首次131碘治疗疗效明显、但未完全缓解者；有效半衰期较长者。

　　5）、131碘治疗的疗效评价及患者随访

　　131碘治疗Graves甲亢疗效肯定，一般来说，一次治疗缓解率为50-80%、总有效率可达95%。与其他治疗方法比较，131碘治疗的总体有效率高、有较高的价格效益比。患者接受131碘治疗后，其甲亢症状和体征不会立即缓解，一般在治疗后2-3周开始缓解，3-6个月左右症状消失，甲状腺激素水平逐渐回到正常。有约25%的患者在接受治疗后甲亢病情有所加重，3-4周后会逐渐缓解。对患者的随访1年内具体的时间可以安排在服131碘后的1个月、3个月、6个月和12个月。随访内容包括患者血清甲状腺激素水平的变化、血常规、肝功能和甲亢的症状及体征的变化。

　　评价治疗效果的标准如下：

　　①临床治愈：临床随访半年以上，高代谢症状完全消失，甲状腺肿大体征消失，血清甲状腺激素水平恢复正常，甲亢治愈。

　　②病情缓解：临床症状缓解，甲亢体征改善，血清甲状腺激素水平较治疗前下降，但是并未恢复正常、TSH仍低于正常，患者甲亢病情明显好转，但未治愈。

　　③无效：临床症状和体征基本上没有减轻，有的患者甚至加重，血清甲状腺激素水平无明显降低。

　　④复发：131碘治疗达到缓解标准后，再次出现病情加重，血清甲状腺激素水平再次升高。

　　⑤甲减：甲亢的高代谢症状和体征完全消失，代之以甲减的症状和体征，血清学检查甲状腺激素水平低于正常、TSH高于正常。

　　尽管甲状腺激素水平正常是治疗的理想目标，但是并不存在既可以纠正甲亢、又不会造成甲减风险的理想131碘剂量。多种因素会影响131碘治疗效果，其中患者对治疗的敏感程度是无法精确估计的。从自身免疫性甲状腺病的整个病程来看，均存在着一定程度的自然好转趋势，同时，临床观察的现象是131碘治疗后甲减的发生率会逐年升高。所以，甲亢131碘治疗后发生甲减是很多患者不可避免的结果。甲减的发生并不可怕。因为，一方面甲亢本身的危害大、并发症严重，而且抗甲状腺药物的毒副作用大，而甲减时服用的甲状腺激素安全、简便；另一方面，作横向比较时发现131碘治疗和手术治疗导致的甲减发生率相似，但是131碘治疗远比手术安全得多。实际上，131碘治疗后发生甲减符合国务院颁布的《医疗事故处理条例》中的豁免条款，即在现有医学科学技术条件下，无法预料或不能防范的布料后果，不属于医疗事故，医疗机构不承担赔偿责任。

　　6）、治疗对患者的安全性

　　从131碘的生物学特性上来看，进入机体后绝大部分聚集在甲状腺，未被甲状腺摄取的131碘通过肾脏在48小时内基本排出，其他脏器所受的辐射损伤极小。很多大规模的临床研究证实131碘治疗Graves甲亢，没有导致甲状腺癌和白血病等恶性肿瘤发病率的增高，青少年患者Graves甲亢应用131碘也没有导致其生育能力降低或后代先天畸形发生率的升高。因此，顾虑131碘治疗甲亢的安全性，担心该治疗会致癌、影响生育或造成遗传损害是没有根据的。

　　已经有很多研究证明甲亢131碘治疗后肿瘤的发生率没有增多。Ron在JAMA上发表文章的病例统计数最多、达到35593例，患者资料来自美国20多个著名的医院，这些患者131碘治疗时间是在1946年至1964年之间，随访截止到1990年12月，总共有50.5%的患者死亡，其中与肿瘤相关的死亡人数是2950人，这个数字和同期正常人群对照组中与肿瘤相关死亡的预期死亡人数2858人比较没有统计差异。另有来自Mayo Clinic的两个报告中，在Int J Epidemiol发表的文章显示1005例甲亢131碘治疗的患者肿瘤发生比例为10%（105例），而2141例甲亢手术治疗的患者肿瘤发生比例为11.5%（247例）；在J Natl Cancer Inst发表的文章显示，131碘治疗组和对照组比较，患者乳腺癌的发生率没有统计学差异。在Lancet杂志上，Franklyn回顾分析了英国伯明翰大学医学院的7417例131碘治疗Graves甲亢的病例，该组患者组有634例发生肿瘤、而对照组却有761例。131碘治疗Graves甲亢对生殖和遗传没有影响。多项来自美国、英国和北欧的研究涉及的患者总人数达到5万以上，随访的时间从1946年至2002年，而且基本上是以正常人群作对照，没有一项研究发现131碘治疗会对生殖和遗传产生影响。此外，已有的研究显示即使是分化型甲状腺癌患者接受大剂量131I治疗也不会对生育产生明显的毒副作用。

　　‍‍‍‍‍