http://news.qq.com/a/20151010/053899.htm?pgv_ref=aio2015&ptlang=2052无锡市第八人民医院放射科张克云

　　本病是由于珠蛋白基因的缺失或点突变所致。组成珠蛋白的肽链有4种，即α、β、γ、δ链，分别由其相应的基因碥码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成障碍，致使血红蛋白的组分改变。通常将地中海贫血分为α、β、δβ、δ等4种类型，其中以β和α地中海贫血较为常见。

　　β地中海贫血

　　人类β珠蛋白基因簇位于11pl5.5。β地中海贫血（简称β地贫）的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，称为β0地贫；有些点突变使β链的生成部分受抑制，则称为β+地贫。 β地贫基因突变较多，迄今已发现的突变点达100多种，国内已发现28种突变。其中常见的突变有6种：

　　重型β地贫是β0或β+地贫的纯合子或矿与β+地贫双重杂合子，因β链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的。链则与γ链结合而成为HbF（α2γ2），使HbF明显增加。由于HbF的氧亲合力高，致患者组织缺氧。过剩的。链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”。部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。由于以上原因，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改变。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。

　　轻型地贫是β0或β+地贫的杂合子状态，β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻微。中间型β地贫是一些β+地贫的双重杂合子和某些地贫的变异型的纯合子，或两种不同变异型珠蛋白生成障碍性贫血的双重杂合子状态，其病理生理改变介于重型和轻型之间。

　　β41-42（-TCWT），约占45％；

　　IVS-Ⅱ654（C-T），约占24％；

　　β17（A-T），约占14％；

　　TATA-28（A-T），约占9％；

　　β71-72（+A），约占2％；

　　β26（G-A），即HbE26，约占2％。

　　α地中海贫血

　　人类α珠蛋白基因簇位于16pter-p13．3。每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。大多数。地中海贫血（简称α地贫）是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。若仅是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α+地贫；若每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则无α链合成，称为α0地贫。

　　重型α地贫是α0地贫的纯合子状态，其4个。珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成，因而含有α链的HbA、HhA2和HbF的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量丁链合成Y4（HbBart’s）。HbBart’s对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。中间型。地贫是α0和α+地贫的杂合子状态，是由3个α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者仅能合成少量α链，其多余的β链即合成HbH（p4）。HbH对氧亲合力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。

　　轻型α地贫是α+地贫纯合子或αo地贫杂合子状态，它仅有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的α链合成，病理生理改变轻微。静止型。地贫是α地贫杂合子状态，它仅有一个α基因缺失或缺陷，。链的合成略为减少，病理生理改变非常轻微。

　　本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。

　　不同地贫类型在胎儿和新生儿时期的发病情况差别很大。

　　一般地，α地中海贫血中的Bart胎儿水肿综合征常于胎儿中、后期开始出现贫血及相关表现，新生儿出生时即发现严重贫血或死亡；其他类型的α地中海贫血无临床症状，但相关实验室检查会提示，例如：Hb电泳发现少量的Hb Bart或（和）HbH等。

　　β地中海贫血中的重型患儿可早至新生儿后期发病，首发表现常为新生儿后期即出现贫血，其他型均不在新生儿期发病。

　　α地中海贫血（简称α地贫）

　　人类α珠蛋白基因簇位于16pterp13.3。每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。大多数α地贫是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。α地贫有α1和α2两对遗传基因，α1基因能完全抑制α肽链的合成，α2对α肽链合成的抑制则较轻。

　　α地贫有以下4种类型：

　　血红蛋白Bart胎儿水肿综合征：这是α1基因受抑制的纯合子（─/─），其4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成，在胎儿期即发生大量γ链合成，不能与α链结合的γ链聚合成γ4（Hb Bart）。Hb Bart对氧的亲和力极高，而释放氧到组织的能力较差，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水，胎盘巨大且质脆。实验室检查：外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞等，有核红细胞和网织红细胞明显增高。Hb中几乎全是Hb Bart或同时有少量HbH（β4），无HbA（α2β2）、HbA2（α2δ2）和HbF（α2δ2）。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数。本病在我国广东、广西、福建省以及香港、澳门特别行政区较多见。有宫内换血或输血而能活产的报道，此后患儿的临床表现与治疗均按重型β地中海贫血。

　　血红蛋白H型：为α1基因和α2基因结合产生的双重杂合子（─α/──），3个α珠蛋白基因缺失或缺陷。患儿仅能合成少量α链，其多余的β链即聚合成HbH（β4）。HbH对氧亲和力较高，又是一种不稳定Hb，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。大多在婴儿期后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、黄疸等症状。实验室检查外周血象和骨髓象的改变类似Bart胎儿水肿综合征，红细胞渗透脆性减低，变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时无贫血，肝脾不大，但血液中含有约25%Hb Bart及少量HbH；随年龄增长，γ链合成减少，Hb Bart渐消失，HbH含量约为2.4%～44%。包涵体生成试验阳性。

　　轻型：α1基因产生的杂合子（─/αα）或（─α/─α），仅有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，有相当数量的α链合成，病理生理改变轻微。患儿无症状，红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Bart含量为3.4%～14%，于生后6个月时完全消失。

　　静止型：α2基因产生的杂合子（─α／αα），仅有一个α基因缺失或缺陷。α链的合成略减少，病理生理改变非常轻微。患儿无症状，红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Bart含量为1%～2%，3个月后即消失。

　　β地中海贫血（简称β地贫）

　　人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5。β地贫的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。β地贫有β0和β＋两对遗传基因。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，称为β0地贫；有些点突变使β链的生成部分受抑制，则称为β＋地贫。β地贫基因突变较多，迄今已发现的突变点达100多种，国内已发现28种突变。其中常见的突变有6种：①β4142（TCTT），约占45%；②I VSⅡ654（CT），约占24%；③β17（AT），约占14%；④TATA盒28（AG），约占9%；⑤β7172（＋T），约占2%；⑥β26（GA），约占2%。

　　β地贫分以下3种类型：重型、中间型和轻型。

　　重型β地贫：是β0或β+地贫的纯合子或与β+地贫双重杂合子，因β链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合而成为HbF（α2γ2），使HbF明显增加。由于HbF的氧亲和力高，致患者组织缺氧。过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”。部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。

　　患儿在临床上呈慢性溶血性贫血，贫血和缺氧刺激EPO的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改变。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。实验室检查外周血象和骨髓象的改变类似Bart胎儿水肿综合征。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高（大多＞40%）是诊断重型β地贫的重要依据。颅骨X线片见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。

　　中间型β地贫：这是β+地贫，β+/β0地贫的双重杂合子和某些地贫的变异型的纯合子，或两种不同变异型珠蛋白生成障碍性贫血的双重杂合子状态，其病理生理改变介于重型和轻型之间。临床表现为中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。实验室检查外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为40%～80%，HbA2含量正常或增高。

　　轻型β地贫：是β0或β+地贫的杂合子状态，β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻微。患儿无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大，病程经过良好。实验室检查成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆性正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量轻度增高（3.5%～6.0%），这是本型的特点，HbF含量正常。

　　β地中海贫血

　　根据病情轻重的不同，分为以下3型。

　　重型：又称Cooley贫血，患儿出生时无症状，至3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发支气管炎或肺炎。当并发含铁血黄素沉着症时，因过多的铁沉着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。本病如不治疗，多于5岁前死亡。

　　轻型患者：无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。

　　中间型：多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。

　　α地中海贫血

　　静止型患者：无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中HbBart’s含量为0．01-0．02，但3个月后即消失。

　　轻型患者：无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血libBart’s含量为0．034～0．140，于生后6个月时完全消失。

　　中间型：又称血红蛋白H病。此型临床表现差异较大，出现贫血的时间和贫血轻重不一。大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型p地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。

　　外周血成熟红细胞形态改变：如重型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是HbBart’s或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。又称HbBart’s胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。

　　β地中海贫血

　　重型又称Cooley贫血：外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪―周氏小体等；网织红细胞正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多>0．40，这是诊断重型p地贫的重要依据。颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质问出现垂直短发样骨刺。

　　轻型患者无症状或轻度贫血：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆性正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.035～0.060），这是本型的特点。HbF含量正常。

　　中间型：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0．40～0．80，HbA2含量正常或增高。

　　α地中海贫血

　　静止型、轻型、中间型：外周血象和骨髓象的改变类似重型p地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0．251410Bart’s及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代I-lbBart’s，其含量约为0．024～0．44。包涵体生成试验阳性。

　　重型：外周血成熟红细胞形态改变如重型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是HbBart’s或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。

　　根据临床特点和实验室检查（血常规呈小细胞低色素性贫血，红细胞渗透脆性降低，Hb电泳HbA2和HbF与同龄儿相比升高），结合阳性家族史，一般可作出诊断。应争取常规检查地贫基因，作基因诊断。

　　近年来，地贫的产前基因诊断有了一些进展，主要有：

　　植入前基因诊断（preimplantation genetic diag nosis，PGD）：利用微操作技术和DNA扩增技术对胚泡植入前进行检测。获得植入前胚胎的主要方法是：子宫冲洗和体外授精。植入前诊断的基本技术包括：①卵裂球的微活检：即从2～8个细胞期的胚胎细胞中分离出单个细胞进行检测；②胚胎的冻存：如果微活检技术快速，亦勿需冻存即可送回子宫；③卵裂球的培养：其目的在于得到更多的细胞，有利于诊断。目前已有用PCR技术作β地中海贫血等单基因的产前诊断。

　　脐带穿刺术：经母腹抽取胎儿静脉血，可在B超引导下于孕中期、孕晚期（17～32周）进行。这项技术在我国已远较国外普及，成功率高，也较安全。脐血可作染色体或血液学各种检查，亦可用于因羊水细胞培养失败，DNA分析无法诊断而能用胎儿血浆或血细胞进行生化检测的疾病，或在错过绒毛和羊水取样时机下进行，在一些情况下，可代替基因分析，如怀疑重型α地贫可直接测定Hb Bart。

　　母体外周血分离胎儿细胞：利用母血中循环着胎儿红细胞的特性，收集这些胎儿细胞后进行胎儿DNA分析的提取技术。孕妇外周血中的胎儿细胞至少有滋养叶细胞、有核红细胞、粒细胞和淋巴细胞。在孕妇外周血中的胎儿细胞数量虽然不多，但已有用单克隆抗体或以滋养叶细胞表面特异性抗原的抗体等方法来识别胎儿细胞。有学者应用联苯胺染色，经过引物延伸预扩增（PEP）后再用短串联重复序列（STR）分析胎儿细胞的基因型，对28例轻型β地贫孕妇的血样本进行鉴定：每例有核红细胞2～8个/5ml，约43.6%。证实为胎儿型；并进一步以RDB分析胎儿细胞的地贫基因，诊断β地贫符合率为85.7%。

　　母体血浆/血清中胎儿DNA分析：研究表明，母体血浆中混入了少量胎儿血浆（胎儿血浆约占母体血浆的3%～4%），于母孕11～17周期间，从母外周血抽取10ml全血，分离血浆，可能获得胎儿血浆中的胞质DNA成分，进行胎儿DNA分析。有学者研究发现62例母血中提取的DNA，证实49例源自胎儿；经二次PCR反应后，用于β地贫的检测，诊断符合率为88.2%～88.9%。

　　本病须与下列疾病鉴别。

　　缺铁性贫血：轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变与缺铁性贫血有相似之处，故易被误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含量减低，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原卟啉升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。

　　遗传性球形细胞增多症见本节遗传性球形细胞增多症。

　　传染性肝炎或肝硬化：因HbH病贫血较轻，还伴有肝脾肿大、黄疸，少数病例还可有肝功能损害，故易被误诊为黄疸型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查即可鉴别。

　　轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。

　　一般治疗：注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。

　　输血和去铁治疗：此法在目前仍是重要治疗方法之一。

　　红细胞输注少量输注法仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型p地贫。对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是：先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120―150g／L；然后每隔2～4周输注浓缩红细胞10～15ml／kg，使血红蛋白含量维持在90―105g／L以上。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗。

　　铁螯合剂：常用去铁胺（deferoxamine），可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。通常在规则输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评估，如有铁超负荷（例如SF>1000~g几），则开始应用铁螯合剂。去铁胺每日25～50mg／kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5―7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200mg／日。

　　脾切除：脾切除对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。

　　造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型p地贫的首选方法。

　　基因活化治疗：应用化学药物可增加丁基因表达或减少。基因表达，以改善p地贫的症状，已用于临床的药物有羟基脲、5-氮杂胞苷（5-AZC）、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等，目前正在探索之中。

　　开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导以避免地贫基因携带者之间联姻，对预防本病有重要意义。采用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早期对重型β和α地贫胎儿作出诊断并及时中止妊娠，以避免胎儿水肿综合征的发生和重型β地贫患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。

　　2015-10-11  （来源-丁香园）