结直肠癌是最常诊断的肿瘤之一，大约 60％ 的病例出现在发达国家和地区。美国结直肠癌发生率排第三位，欧洲结直肠癌发生率排第二位。结直肠癌还是最常见导致死亡的癌症，无论是结直肠癌发生率最高的欧洲中东部还是在发生率最低的中非，结直肠癌死亡率变化不大。

　　过去 20 年，发达国家如美国和欧盟，结直肠癌发生率和死亡率每年降低 2％，这种情况归功于 50 岁以上人群常规检查，早期检测和治疗结直肠癌及癌前病变。根据这个结果，欧洲和美国联合推荐，50 岁以上男女应接受结直肠癌检查。

　　在未来 20 年发展中国家结直肠癌发生率预期逐渐增高，原因与这些国家逐渐西化的生活方式、不断增长的人口、寿命延长以及缺少检查等有关。

　　年轻结直肠癌

　　50 岁后结直肠癌发病率明显增高，所以结直肠癌被认为是老年人常患疾病，通常不推荐小于 50 岁的人群进行常规检查。目前许多涉及年轻结直肠癌发生率的研究数据主要来自美国和欧洲数据库。

　　Siegel 根据 SEER 数据库发现，20-49 岁男性结直肠癌发生率每年增加 1.5％，女性 1.6％。尤其要指出，非西班牙裔白人男性每年增加 2％，女性 2.2％，而西班牙裔白人男性每年增加 2.7％，略高于前者。

　　20-29 岁年龄组，结直肠癌发生率每年增加最多，男性 5.2％，女性 5.6％，解剖位置分析显示，不论男女易患远端结肠癌和直肠癌。这项研究结果同以往研究结果一致，不同的是以往研究中显示直肠癌发生率明显增高，而结肠癌变化不大，而且不存在种族和性别的差异。

　　Bosetti 发表一项欧洲结直肠癌死亡率数据，30-49 岁人群结直肠癌死亡率 3-5/100000，1997-2007 年总死亡率倾向下降。东欧国家任何年龄组结直肠癌死亡率都倾向于更高，预后相对较差。欧洲作为整体，30-49 岁组结直肠癌死亡率男性从 1997 年 4.8 下降到 2007 年 3.9/100000，女性从 4.1 下降到 3.3/100000。

　　美国和欧洲的结直肠癌发生率看起来相反，但 Bosetti 研究中不包括小于 30 岁人群，而 Siegel 研究中显示这组人群发生率增加最明显。

　　过去几十年里，还有几篇涉及年轻人结直肠癌的研究，数据来自美国和欧洲单中心研究。Safford 研究中数据来自军队肿瘤注册处，发生率 3.0％-8.6％，最高 17.1％。Soliman 对埃及 1608 名病人进行研究，显示埃及的流行率明显高于欧美。另一项小的土耳其研究中也得出相似的结论。

　　结直肠癌中包括很大比例的家族性病例，约占 15％-30％。年轻结直肠癌，有更明显的家族史和遗传学倾向。很多研究试图鉴定年轻结直肠癌流行率和临床病理学特征。值得注意的是年轻结直肠癌并不是总有明确的家族史，关于遗传学倾向的研究比较少。

　　Fante 研究中显示遗传性非息肉增生性结直肠癌综合征或家族性息肉增生占研究的 15.5％。Meyer 报道 1/180 年轻结直肠癌有家族史，同 Amsterdam 标准一致。年轻结直肠癌最常见的解剖位置是远端结肠，组织病理学特征是粘液性、分化差和进展期。

　　年轻结直肠癌的预后目前仍有争论。几个单中心研究报告五年生存率很差，只有 10％-29％；而其它作者认为与年龄较大的患者相比有相似或更高的生存率；还有一些作者提出假设，年轻结直肠癌通常更具侵袭性，是典型的病理学特征所致。

　　遗传性结直肠癌综合征

　　年轻结直肠癌通常有遗传性结直肠癌综合征表现，所以诊断年轻结直肠癌时，应考虑遗传性结直肠癌综合征的可能性。家族性结直肠癌在结直肠癌中占很大比例，约 30％。约 5％-10％ 的结直肠癌有重要的癌症易感基因突变。

　　最常见的遗传性结直肠癌综合征的特征是腺瘤性息肉，也就是说林奇综合征有 80％ 可能发生结直肠癌，家族性腺瘤性息肉增生 100％ 会发生结直肠癌，相反 MUTYH 有关的息肉增生，没有明确的发生结直肠癌的风险。

　　其它少见遗传性结直肠癌综合征特征是错构瘤性息肉，例如 PJS 和 JPS，约 39％ 可能发生结直肠癌，稀少的 Cowden 综合征患结直肠癌风险低，锯齿状息肉增生性综合征特征是高度增生息肉和锯齿状腺瘤，超过 50％ 可能发生结直肠癌，所有综合征都是常染色体遗传疾病，除双等位基因隐性突变所致 MUTYH 相关息肉增生，锯齿状息肉增生性综合征较少遗传。

　　经典 FAP、PJS 和 JPS 有典型临床表现，内镜检查很明显。经典 FAP 结直肠癌常发生在 30-40 岁，息肉超过 100 个，呈地毯样结肠息肉。PJS 特征是常在儿童期出现皮肤粘膜交界黑色素增加，小肠易发生息肉，出现阻塞或出血症状，较年轻时出现症状。JPS 典型息肉出现在胃和结肠，直肠出血是常见症状。各种综合佂多通过内镜发现，通过突变鉴定来诊断。

　　从年轻结直肠癌诊断遗传性情况

　　MUTYH 有关的息肉增生（MAP）

　　MAP 是常染色体隐性遗传综合征，由 MUTYH 基因突变所致，该基因是碱基切除修复的组成部分，主要保护基因组信息免受氧化应激损害，发现于 2002 年。MUTYH 的双等位基因都发生胚胎突变时易出现多发结直肠腺瘤，肉体突变表现为 G:C-T:A。

　　MAP 和 FAP、LS 表现相似，受影响个体通常没有明显临床表型，结直肠腺瘤较少超过 100 个，倾向发生于右侧结肠，发病较 FAP 晚。大型研究显示，只有极少数 MAP 没有典型息肉增生表型。

　　Knopperts 检查了 89 例 MSI-L 或 MSS、小于 40 岁、没有息肉增生表型的结直肠癌的 MUTYH 基因，对照是 693 名非结直肠癌病人伴 1-13 个腺瘤性息肉，没在任何一个病例中发现 MUTYH 双等位基因突变。

　　Giraldez 对 140 名小于 50 岁结直肠癌进行 LS 检查，对有 MMR 表达缺乏的病人进行 MMR 突变检查，同时也评估 MUTYH 突变，共发现了 4 名突变病例，因此建议对这类病人也要进行 MUTYH 突变检查。Lubbe 的研究也建议对年轻结直肠癌伴 MSS 病人做 MUTYH 检查。

　　Riegert-Johnson 对 229 名 LS 高加索病人进行 MUTYH 两个最常见突变位点检查，病人是小于 50 岁结直肠癌伴 MSS 或 MSI-L。结果发现 4 例双等位基因和 6 例单等位基因突变携带者。他们认为年轻结直肠癌伴有 MMR 时，应进行 MUTYH 检查，不必考虑家族史或息肉数量。MMR 基因包括 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。

　　林奇综合征（LS）

　　LS 是常染色体显性遗传伴有不完全表型，由于 MMR 突变，易在年轻时出现结直肠癌或其他恶性肿瘤，还有一种少见情况是 LS 由 MLH1 启动子区过度甲基化产生，EPCAM 基因 3, 端结构性缺失，表观遗传学沉默 MSH2。患有 LS 结直肠癌的病人具有 MMR 缺陷，通过 MSI 或者是 MMR 蛋白表达缺失来检测。

　　该综合征约占所有结直肠癌的 2％-10％，而且 MMR 突变的病人发生结直肠癌的几率约是 50％-80％。所以 LS 病人和他们的亲属应接受密切的监督和正确的治疗以改善生存。

　　LS 最常应用的诊断策略是选择符合 Amsterdon 或修订后 Bethesda 标准的病人，然后对这类病人肿瘤组织进行 MSI 检查或免疫组化方法检测 MMR 蛋白表达，MMR 表达缺失的病人应进一步检测突变。

　　需要指出的是两个选择标准在严格性方面是不同的，Amsterdon 标准选择标准包括家族聚居、年轻结直肠癌或者是其它 LS 谱中所包含的肿瘤。而修订的 Bethesda 标准没有那么严格，分别考虑年龄，同时或异时发生的多发癌症，小于 60 岁且 MSI-H 表型，LS 癌症谱中包含肿瘤的家族史。

　　可能由于标准不同，不同研究显示年轻结直肠癌中 LS 比例变化很大 4％-20％。所有研究中结直肠癌家族史是最重要因素，可能影响 LS 发病率。确实，如果只考虑没有家族史的病人，发病率将减少至 3.5％-6.4％，而且结果非常一致。典型 LS 年轻人发生右侧结肠癌并不常见。结肠癌倾向发生于远端结肠，占所有病例 55％-80％。

　　我们认为年轻结直肠癌有两种不同临床病理类型，散发和遗传性的，前者常发生于左侧且没有家族史，后者来自于比较罕见的遗传性综合征。

　　结直肠癌的发病机制

　　结直肠癌的组织病理学和分子遗传学具有高度异质性，而且遗传学改变和分子机制在年轻结直肠癌中没有充分阐明。根据遗传学或表观遗传学变化，结直肠癌的发病机制也相应变化，遗传学和表观遗传学根据环境的变化相互影响。

　　根据 Fearon 和 Vogelstein 理论，肿瘤发生是多步骤的，遗传学和表观遗传学的改变是直接导致结直肠癌发生的启动因素，启动正常上皮恶性转化，或是肿瘤向更具侵袭性的阶段发展。

　　大多数结直肠癌都发生在染色体不稳定性之后，染色体不稳定性指染色体数量不平衡或是 LOH。其次较少涉及的一个途径是 MSI，导致 MMR 系统紊乱，最终出现微卫星不稳定性。最近其它有关结直肠癌发生机制的途径也得到揭示，包括 DNA 甲基化、炎症和 microRNA。

　　年轻结直肠癌的发病机制

　　年轻结直肠癌的发病机制、分子特征、临床结果和复发的研究比较少，而且有争论性，主要原因是年轻结直肠癌发生的潜在遗传学背景具有异质性。

　　遗传学背景：易感基因或遗传学、表观遗传学变化

　　与遗传有关的结直肠癌发生比例还没有最终确定，大约 30％ 结直肠癌病人含有可遗传的遗传学改变。实际上有几个与结直肠癌易感性增高的遗传学变化可能被忽略了，其中之一就是大量的错义突变、沉默和内含子变化，我们不知道在结直肠癌易感性中上述变化的重要性。其次还存在其它没有很好鉴定的结直肠癌的易感基因。

　　散发结直肠癌并不遵守孟德尔遗传，疾病的产生是因为存在大量普通表达的遗传学变化，每一个对疾病发生的影响很小，但通过多基因的共同遗传，影响疾病的发生。根据普通疾病 - 普通变化的理论假说，如果一种可遗传疾病在人群中很常见，那么遗传学变化在人群中是普遍的，譬如说遗传学密码子的特异变化。

　　最近发表的有关基因组的研究支持这个假说，几个能增加结直肠癌风险，特别是年轻结直肠癌风险的位点已得到鉴定，包括 rs10795668，rs3802842，rs4779584。

　　此外散发的年轻结直肠癌，也可能是一系列少见变化累积所致。这些变化可能是独立驱动因素，每一个都能传递中等程度、明显增加癌症风险的变化，这个假说称作普通疾病 - 稀少变化假说。

　　根据这个假说 Bonilla 检测了癌症候选基因 CCND1 稀少变体对多种肠道腺瘤和年轻结直肠癌的影响，作者鉴定出一类稀少变体相互结合后明显增加结直肠癌风险。年轻结直肠癌病人中，这类稀少变体也增加结直肠癌发生率，但由于标本数量较少没有达到统计学意义。

　　近年对很多基因和表观遗传学变化进行研究，试图鉴定驱动年轻结直肠癌的特异基因组。Atelo 研究年轻和大龄结直肠癌在表观遗传学如甲基化状态方面的不同，结果发现年轻结直肠癌具有明显的 LINE-1 低甲基化状态。另有一项研究也涉及表观遗传学变化研究，除此之外再没有涉及表观遗传学特征的研究。

　　Fernandez-Rozadilla 发现了一例年轻结直肠癌 MMR 无缺失、没有家族史，在 BMPR1A 基因的 10q22-q23 区有一长达 7.326Mb 杂合性缺失。最近认为该基因与家族性结直肠癌 X 的发展有关，在 JPS 和混合性息肉增生性综合征中各占 20％ 和 50％。到目前为止，没有该基因突变的年轻结直肠癌散发病例报告。

　　Luo 最近发表一篇文章关于年轻结直肠癌基因表达情况的研究，这项研究的目的是为了寻找蛋白与蛋白相互作用网络作为基础生物学标志，用于年轻结直肠癌潜在靶向治疗。作者鉴定出 5 个与年轻结直肠癌特异性网络有关的蛋白，但需要进一步的研究证实。

　　病理学与分子学特征

　　很多研究试图鉴定年轻结直肠癌临床、病理和分子学特征。2009 年 Yantiss 比较了小于 40 岁结直肠癌病人的临床风险因素、病理学特征和预测结果。结果 92％ 在远端结肠，75％ 为 III 或 IV 期，淋巴血管侵犯更常见，浸润性生长模式，83％ 表达消旋酶，增高的 miR21、miR20a、miR145、miR203 和 miR181b。该研究显示年轻结直肠癌的病理特征同侵袭性有关，翻译后 mRNA 调节可能是年轻结直肠癌发生的关键步骤。

　　Perea 把年轻结直肠癌分成 4 个分子亚型：年轻 MSS，年轻 MSI/CIMP-H，年轻 MSS/CIMP-H 和年轻 MSS/CIMP-L。每一个亚型肿瘤的位置、BRAF 突变状态和家族史都不相同。

　　第一种通常发生在左侧结肠，有家族史；第二种和 LS 有关，年龄较大发病者有 BRAF 突变；第三种病理类型常为粘液型，右侧结肠癌比较多见；最后一种类型年轻和大龄者相比，不论位置、分期、发生率及家族史完全不同。作者最后总结年龄应是结直肠癌分类主要标准。

　　Chang 比较＞40 岁和≤40 岁结直肠癌病理学、分子学和免疫表型特征。最后结论是常见癌症遗传学变化不是年轻结直肠癌的原因；肿瘤多发于远端结肠，特别是乙状结肠和直肠；预后不良病理特征常见，如印戒细胞分化、静脉和神经侵袭等；年轻结直肠癌不经常与腺瘤前体或锯齿样损害有关；BRAF 和 KRAS 突变不常见。这意味着肿瘤发生的分子特征不一样。

　　结论

　　临床研究清楚地显示了年轻结直肠癌表型和基因型的异质性。年轻结直肠癌年龄的界定并不明确，通常是小于 40 岁或是小于 50 岁。指南推荐大于 50 岁的人需行结直肠癌检查，所以建议小于 50 岁人群作为年轻结直肠癌界限值。

　　结直肠癌表型有两种，一种是遗传性亚型，通常有家族聚居史，占结直肠癌发病率比例较低，有特异的临床和病理形态特征，例如近端位置、分化差、产生较多粘液。另外一种是散发型，通常没有家族史，和遗传性亚型有不同的位置和病理学特征，例如多发生在远端、预后差的组织病理学特征。

　　明确定义的结直肠癌易感综合征中基因异质性有一定变化，但大部分异质性主要来源于散发型病例，这意味着遗传学背景的重要性，例如很多相似或者是不同的遗传学变化都有助于疾病的发生。

　　不同遗传学变化导致肿瘤发生的过程可能如下：1. 多个基因联合作用增加结直肠癌发生风险；2. 遗传学变化虽然稀少，但能产生较明确的结直肠癌风险，所以通常不太容易鉴定；3. 两种通常稀少的变化联合，或者是一种稀少变化与一种家族特异性变化联合，增加结直肠癌风险。最后一种易感途径仍有争议。

　　年轻结直肠癌的发病机制是临床医生和肿瘤学家关注的焦点，对预防、诊断和治疗该病非常有意义。NCCN 指南推荐普危病人和具有发病风险的病人进行结直肠癌检查，而且检查的有效性很明确，没有证据表明普危青年和青少年进行检查会增加早期检出率并影响生存。

　　所有诊断为年轻结直肠癌病人都应向遗传学家进行咨询，进行遗传学风险评估和分子检测，具有遗传综合征的病人应该根据国际指南进入监测程序。相反，散发病人应该进入常规检测程序和治疗程序，和大龄发作结直肠癌病人相似。

　　需要更多研究进一步明确年轻结直肠癌的发病机理和分子特征，以便更好的确定检查方案，建立相应的特异治疗以及随访。