老年性骨质疏松症是机体自然衰退、老化过程的组成部分，其发病与衰老、性腺机能减退、遗传、内分泌、营养、物理等因素相关。老年期的骨量丢失合并骨转换的减慢是老年性骨质疏松症的主要病理表现，年龄和性腺机能减退是影响其发生的两个决定性因素。厦门大学附属第一医院康复科眭承志

　　1衰老因素　

　　衰老是人体生理过程的必然趋势，是一个全身性的、缓慢的、渐进的多脏器相互影响的全身性的复杂生理退化过程。老年性骨质疏松症即是年龄增长、骨骼退化表现出的衰老征象。随着年龄增加，骨形成数目减少已得到组织形态上的证实。在SAMP6小鼠（存在与年龄相关的骨量减少，但生殖系统功能完全、雌激素充足）中，成骨细胞祖细胞数目减少，骨形成减少，因而骨量减少。在人的骨髓中也发现了伴随着增龄的成骨细胞生成的减少。

　　衰老对骨量减少的作用独立于性激素水平下降，雌激素缺乏后将不再刺激肠道钙的吸收和肾脏对钙的再吸收，血钙水平下降将引起继发性甲状旁功能亢进，骨量进一步减少。老年男性患者持续性骨量丢失的原因与绝经后妇女晚期骨量缓慢丢失的原因相似，但是前者还有睾酮的作用。有实验表明，在性激素水平正常的情况下，骨髓中骨细胞生成随着年龄的增长而减少，并导致骨质疏松。这可能是由于过氧化物酶体增殖物激活受体γ2(peroxisome prolife rators   activated receptorγ2, PPARγ2)及其配体表达增加，促进骨祖细胞或骨髓间质干细胞向脂肪组织的转化，抑制成骨细胞的分化，从而导致骨形成不足，骨量丢失。可见，在增龄过程中，一定存在基因表达的改变，促进多能间充质细胞朝脂肪细胞方向分化，而不向成骨细胞分化。成骨细胞生成的减少同时伴随着脂肪生成增加、破骨细胞生成减少，是老年骨质疏松症的主要原因。

　　骨承受的力负荷主要来自于肌肉的收缩。老年人的肌肉呈衰退状态，骨强度稍大于肌肉，骨骼处于废用状态，骨以废用性再建为主，基本多细胞单位的骨吸收大于骨形成，引起骨量丢失。此外，在老年化进程中甲状旁腺激素血浓度往往升高，可能是老年人肠钙吸收不良的代偿反应。老年人的肾功能及血中活性维生素D3水平均降低。而甲状旁腺激素(PTH)、活性维生素D3等亦对骨代谢具有重要作用。

　　可见，衰老即年龄因素是老年性骨质疏松症发生的根本因素。

　　2遗传学因素

　　成熟期的骨量即骨峰值(peak bone mass)对于骨质疏松症的发生具有重要影响。一般认为，骨量获得过程中存在遗传因素的影响，骨峰值50%～60%以上由遗传决定。成熟期的骨量和老年期的骨丢失决定着患者的骨量多少，这两种因素几乎平等地决定着70岁时的骨量。遗传因素对年轻时骨峰量的峰值高低、随后的骨质丢失速度及骨质疏松症的形成有重要影响。年轻时骨密度峰值相对低和随后骨质丢失快的患者、家族中有骨质疏松史的患者较容易发生骨质疏松症。

　　目前还没有发现与其专一相关的基因。骨质疏松遗传因素的研究大部分集中在对Ⅰ型胶原α-1基因、雌激素受体基因(estrogen receptor, ER)、转移生长因子β1(TGF-β1)基因、胰岛素样生长因子(IGF-1)基因、维生素D受体基因(vitamin D receptor, VDR)以及它们多态性的研究。对Ⅰ型胶原α-1基因为数不多的研究就极显著地表现出与骨量的相关性。雌激素受体基因与骨转换的关系和临床发现相吻合。研究发现，增龄引起的骨丢失伴随成骨细胞生成减少和局部TGF-β和IGF-1浓度降低。TGF-β1被认为是成骨细胞与破骨细胞间偶联的调节者，TGF-β1基因可发生碱基丢失(713-8delc)，多见于骨质疏松患者，且与血清碱性磷酸酶有相关性。体内IGF-1水平的降低与骨质丢失密切相关。男性低转换型骨质疏松患者体内IGF-1含量亦有下降，而具有IGF-1基因192/192纯和状态基因型者的平均骨量低于具有其他型者。同时，IGF-1基因纯和型者在骨质疏松患者中的发生率为64%，高出正常型者两倍多。维生素D受体(VDR)基因是目前研究最广、最深入的基因，对于其作用机制有如下推论：VDR基因多态性干扰其mRNA表达、剪接等，使mRNA的数量及稳定性受到影响，从而导致VDR蛋白水平与功能的轻微差异，进一步通过VDR蛋白与其靶基因间的反式作用影响骨代谢。近期研究发现则否定了VDR基因多态性与骨量的关系。这些结论的不一致可能提示骨量不是由单独基因而是由多个基因调节的。此外，白细胞介素1(IL-1)受体拮抗因子基因、白细胞介素6(IL-6)基因、c-fos原癌基因的变异或突变亦与骨质疏松症的发病有密切关系。有研究发现鼠的骨细胞和成骨细胞中均有c-fos的转录并表达，而老年性骨质疏松的鼠模型体内c-fos的表达比正常鼠高并持续时间长，提示c-fos基因结构可能在这两种鼠中有差异。模型鼠的成骨细胞中c-fos过度表达可能通过诱导细胞凋亡，使成骨细胞活性降低,最终导致骨量降低[37]，从而认为c-fos基因突变可能与老年性骨质疏松的发病有关。关于老年性骨质疏松症发病具体所涉及的基因及其相互作用机制，尚有待于今后进一步的研究揭示。

　　3性腺机能减退

　　性激素在骨生成和维持骨量方面起着重要作用。它可间接合成蛋白，促使骨内胶原形成，以使钙、磷等矿物质更好地沉积在骨内。老年人由于下丘脑-腺垂体-性腺(睾丸、卵巢)系统的活动减弱，男性表现出睾丸退化、雄激素分泌量减少；女性由于卵巢对卵泡刺激素和黄体生成素的敏感性下降，卵巢萎缩，雌激素分泌减少。

　　雄激素是人体，特别是男性的重要激素，它参与骨代谢，对骨的生长和骨量的维持有重要作用。动物实验表明：雄性大鼠去睾丸后28W，由于睾酮(T)水平骤降至极低水平，骨量降低，骨生物学性能受损，骨形态计量学检查显示骨小梁疏松、变细，证实了骨质疏松与T减少密切相关。在RNA水平上用Northern印迹法分析的结果表明在人类骨细胞中有雄激素受体基因表达。雄激素与骨矿密度之间密切相关。雄激素能够促使成骨细胞增殖和分化，影响成骨细胞向破骨细胞的信号传递，抑制破骨细胞的聚集。此外，雄性激素具有促进蛋白合成作用，对骨基质的合成有促进作用，从而有人把雄激素减少作为男性老年性骨质疏松症的主要原因。

　　老年女性因雌激素缺乏导致骨质丢失的原因，目前认为有以下几个方面：

　　①雌激素缺乏使甲状腺C-细胞对钙离子的敏感性下降，从而减少降钙素的分泌；

　　②雌激素缺乏使肾1.25(OH)2D3合成发生障碍，从而使肠钙的吸收减少；

　　③雌激素缺乏可直接减少肠钙的吸收；

　　④雌激素不足时，骨对甲状旁腺素(PTH)的敏感性增加，骨质吸收作用加强；

　　⑤成骨细胞和破骨细胞上均发现了雌激素的受体，说明雌激素对骨吸收和骨形成有直接的调控作用。

　　可见，老年人性腺机能减退引起的性激素分泌减少是导致老年性骨质疏松症的重要因素之一。

　　4钙调节类激素

　　随着年龄的增长，钙调节激素的分泌失调致使骨代谢紊乱。人体有3种钙调节激素调节钙磷代谢和维持血钙浓度稳定，即降钙素(CT)、甲状旁腺激素(PTH)及活性维生素D [1. 25(OH)2D3]。　　　　

　　CT是由甲状腺的C细胞所分泌，可降低骨转换，抑制骨吸收，促进骨形成；CT也是一种重要的钙调节激素，它可以维持骨代谢的稳定性并能预防过度骨吸收，女性降钙素的基础分泌即低于男性，而老年妇女降钙素的分泌较年轻妇女亦明显减少。由于降钙素可使破骨细胞内的钙离子转移至线粒体内，从而抑制破骨细胞的活性，并可抑制大单核细胞向破骨细胞的转化。一旦降钙素对骨的保护作用减弱，必将导致骨量的丢失。

　　PTH使骨代谢活跃，促进骨吸收。PTH对骨代谢的调节作用表现为，小剂量可刺激成骨细胞形成新骨；由于破骨细胞上无PTH受体，破骨细胞的激活被认为是通过成骨细胞分泌前列腺素或一种尚未确定的多肽物质而起作用。大剂量PTH抑制成骨细胞而使大单核细胞转化为破骨细胞，从而增加骨质的吸收。对骨质疏松患者血中PTH水平有不同报道。但多数学者认为，因雌激素缺乏可导致1.25(OH)2D3合成障碍，肠钙吸收减少，继发甲状旁腺功能亢进，PTH分泌增加，骨吸收作用增强。此外，雌激素减少亦可使骨对PTH的敏感性增强，从而导致骨钙的释放，骨矿物质的加速流失。

　　1.25(OH)2D3促进钙的吸收利用。1.25(OH)2D3对骨质代谢的影响是多方面的，它是骨重建的调节因素，它既能促进骨吸收，又能促进骨形成。摄入体内的维生素D首先在肝内羟化成为25(OH)D，它略具药理活性，25(OH)D在肾脏中再度羟化成为1.25-(OH)2D3，即钙三醇，这是活性最强的维生素D代谢产物。钙三醇通过对靶器官(肠、肾、骨)的主要作用是提高血钙水平，因钙三醇能刺激小肠从食物中吸收钙，能提高肾脏对钙、磷的重吸收，从而保持人体钙内环境稳定。

　　衰老使得老年人诸器官的功能出现衰退，肾功能显著下降，肌酐清除率降低，导致血磷升高，继发性使PTH上升，骨吸收增加，骨钙下降。老年人肾内1α羟化酶活性下降，使1. 25(OH)2D3合成减少，肠钙吸收下降，又反馈性使PTH分泌上升。同时C细胞功能衰退，CT分泌减少，骨形成下降。

　　5其他因素

　　①运动活动减少，肌肉力量衰退。Wolff定律指出：力学变化决定骨的形态与构筑，机械应力可刺激骨形成。机械负荷可以增加骨转换率，刺激成骨细胞生物活性，增加骨的重建和骨量的积累。有研究证明负重运动可以增加骨密度峰值和减少及延缓骨量丢失。肌肉对骨组织是一种机械力的影响，肌肉发达则骨骼粗壮、骨密度高。老年人运动活动减少，肌肉呈衰退状态，肌肉强度减弱，降低了对骨组织的机械力作用，使骨骼处于相对废用状态，骨吸收大于骨形成，从而造成骨量减少。同时肌肉强度的减弱和协调障碍使老人较易摔倒，伴有骨量减少时，则容易发生骨折。

　　②日光照射不足，皮肤功能下降。人体的维生素D3，一半来自食物，另一半来自日光照射。由于老年人社会活动量减少、行动不便和高层住宅的普及，室外活动减少，接受日光照射时间少，维生素D相对缺乏，导致钙的吸收利用减少。随着年龄增加，皮肤厚度变薄，影响维生素K的合成，对维生素D的合成明显减少，导致钙吸收减少。

　　③消化功能减退，营养摄入不足。由于年龄老化，消化系统功能减退，食欲下降，易出现营养素及微量元素，如维生素K、维生素C、锌、镁、锰等摄入不足，都会影响成骨细胞的活性，导致骨形成的减少。营养状况及矿物盐的摄取对骨量的积累和维持有重要的影响，其中保证蛋白质及钙的摄入尤为重要。

　　因为钙是人体重要的元素之一，其中骨钙约占人体总钙量的99%。如饮食中钙摄入量不足，肠钙吸收减少，继发甲状旁腺分泌增多，导致骨钙释放，骨量即丢失。磷也是构成骨骼不可缺少的元素，当血磷过低时骨吸收活跃，影响骨矿含量。老年人当钙摄入足够而磷摄入不足时，钙沉积骨量无明显增加。蛋白质、氨基酸是提供骨骼有机基质合成的重要原料，如摄入不足会影响骨基质合成材料氨基酸的供给。然而，当饮食中摄入的蛋白较高时，尿酸排泄增加，使钙的储存减少，需求量增加，所以在蛋白质摄入量增加的同时一定要加大钙的摄入量。日常生活饮食中其它一些元素如镁、氟及锌等摄入不足、亦将对骨量的维持产生不良的影响。

　　综上所述，老年性骨质疏松症的病因十分复杂，是一种多因素多环节所导致的代谢性骨病，目前的研究仍未能清晰揭示何种因素起到主导作用和各种因素之间的互相作用，因此，明确老年性骨质疏松的直接病因和病理机制，从而及时干预，以减少骨折的风险，将为新药物的开发和新的治疗方法提供理论基础和发展方向。